2019-08-01 11:51:58
της Κλεοπάτρας Ζουμπουρλή, μοριακής βιολόγου, medlabnews.gr
Η δεσπόζουσα κλινική εκδήλωση της θρομβοφιλίας είναι η φλεβική θρόμβοεμβολική νόσος, η οποία είναι η τρίτη σε συχνότητα αγγειακή νόσος και αποτελεί σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας.
Άλλες κλινικές εκδηλώσεις είναι οι θρομβώσεις σε ασυνήθεις θέσεις, οι καθ’ έξιν αποβολές καθώς και άλλες επιπλοκές της κύησης όπως γέννηση νεκρού εμβρύου ή αποκόλληση πλακούντα.
Σπάνια μπορεί να εκδηλωθεί ως νέκρωση δέρματος σχετιζόμενη με τα κουμαρινικά αντιπηκτικά ή ως νεογνική πορφύρα. Ωστόσο είναι σαφές πλέον ότι η θρομβοφιλία δεν είναι νόσος αυτή καθεαυτή, αφού τα περισσότερα άτομα με θρομβοφιλία δεν αναπτύσσουν θρόμβωση. Γι’ αυτό και η θρομβοεμβολική νόσος γίνεται καλύτερα κατανοητή ως πολυπαραγοντική νόσος, όπου περισσότεροι του ενός γενετικοί ή περιβαλλοντικοί παράγοντες (όπως ο καρκίνος, οι μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις, η λήψη αντισυλληπτικών, ή καταστάσεις όπως η κύηση ή λοχεία) πρέπει να συμπέσουν για να εκδηλωθεί κλινικά η νόσος.
Η θρομβοφιλία μπορεί να είναι συγγενής(κληρονομική), επίκτητη(μη κληρονομική) ή και τα δύο. Η συγγενής θρομβοφιλία οφείλεται σε ανωμαλίες των γονιδίων(μεταλλάξεις) που είναι υπεύθυνα για τις πρωτείνες του μηχανισμού πήξης του αίματος. Η επίκτητη θρομβοφιλία οφείλεται σε αυξημένα επίπεδα ορισμένων παραγόντων πήξης ή πρωτεινών που ονομάζονται αντισώματα, τα οποία μπορούν επίσης να προκαλέσουν θρόμβωση. Η πιο συχνή συγγενής θρομβοφιλία είναι ο παράγοντας V Leiden (αυξάνει τον κίνδυνο φλεβικών θρομβώσεων), οι μεταλλάξεις του γονιδίου της προθρομβίνης, όπως επίσης και των λιγότερων συχνών της πρωτείνης C, πρωτείνης S, ή της αντιθρομβίνης.
Τα άτομα με συγγενή θρομβοφιλία ονομάζονται "φορείς" αυτής της γενετικής μετάλλαξης. Οι πιο κοινές επίκτητες θρομβοφιλίες ανακαλύπτονται κατά την διάρκεια μιας χειρουργικής επέμβασης, τραύματος ή παθολογικών καταστάσεων όπως η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και ορισμένες παθήσεις που αφορούν το αναπνευστικό. Ονομάζονται αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Αυτά παρουσιάζουν μια σειρά από ξεχωριστά αντισώματα, τα οποία αντιπροσωπεύουν ένα σύνολο από διαφορετικά αντισώματα, τα οποία είτε ομαδικά είτε μεμονωμένα οδηγούν σε θρομβωτικά γεγονότα. Μερικές θρομβοφιλικές καταστάσεις μπορούν να έχουν γενετικό καθώς και επίκτητο υπόβαθρο. Υπολογίζεται ότι περίπου το 10% του πληθυσμού της γης έχει μία υποκείμενη θρομβοφιλία, με πιο συχνή την μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden και τις μεταλλάξεις του γονιδίου της προθρομβίνης.
Τόσο οι συγγενείς όσο και οι επίκτητες θρομβοφιλίες τείνουν να μετακινήσουν τον μηχανισμό της αιμόστασης προς την πήξη (θρόμβωση), με συνέπεια μεγαλύτερο κίνδυνο εν τω βάθει φλεβικών θρομβώσεων ή πνευμονικής εμβολής. Το γεγονός ότι ένα άτομο έχει θρομβοφιλία δεν σημαίνει ότι απαραίτητα θα παρουσιάσει κάποια στιγμή θρόμβωση. Ευτυχώς, δεν εμφανίζουν όλοι οι άνθρωποι με θρομβοφιλία, θρόμβωση κατά την διάρκεια της ζωής τους, όπως από την άλλη πλευρά δυστυχώς, πολλοί ασθενείς παρουσιάζουν θρομβωτικά επεισόδια πχ. εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και δεν αποδεικνύεται κάποιας μορφής θρομβοφιλία.
Η ιδιοπαθής θρόμβωση είναι μια πολυ-παραγοντική ασθένεια που εκδηλώνεται όταν ένας άνθρωπος με προδιάθεση για θρόμβωση (π.χ. θρομβοφιλία) εκτίθεται σε κλινικούς παράγοντες κινδύνου. Η θρομβοφιλία δεν είναι μια ασθένεια αυτή καθαυτή, αλλά μπορεί να σχετίζεται με κάποια πάθηση (π.χ. καρκίνος), την έκθεση σε φάρμακα (π.χ. αντισυλληπτικά), άλλους παράγοντες (π.χ.εγκυμοσύνη ή μετά τον τοκετό) ή μπορεί η θρομβοφιλία να είναι κληρονομική.
Η μοριακή ανάλυση της θρομβοφιλίας και των καρδιαγγειακών νοσημάτων περιλαμβάνει την ανίχνευση μιας σειράς μεταλλάξεων των παραγόντων πήξης καλύπτοντας ευρύ γενετικό φάσμα εμφάνισης στον καυκάσιο πληθυσμό.
Η θρομβοφιλία αναλύεται σε δύο επίπεδα.
Στο πρώτο επίπεδο, εκτελούμε με απλές εξετάσεις πήξεως με μέτρηση δεικτών ενδοαγγειακών φλεγμονών και ανίχνευση πιθανών διαταραχών του ανοσοποιητικού συστήματος όπως αναφέρεται στο check up θρομβοφιλίας. Ο συγκεκριμένος έλεγχος πρώτου επιπέδου, προτείνεται κυρίως σε άτομα με υψηλούς δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου, καθώς και σε άτομα ύποπτα ή διαγνωσμένα σε αυτοάνοσα νοσήματα.
Σε δεύτερο επίπεδο, εκτελούμε ανάλυση γεννητικών – γονιδιακών παραγόντων θρομβοφιλίας.
Ενδείξεις ελέγχου θρομβοφιλίας:
Ιδιοπαθές πρώτο επεισόδιο Δευτεροπαθές, μη σχετιζόμενο με καρκίνο, πρώτο επεισόδιο σε ηλικία μικρότερη των 50 ετώνΕπαναλαμβανόμενα, ιδιοπαθή ή δευτεροπαθή, μη σχετιζόμενα με καρκίνο επεισόδια, ιδίως σε δια- φορετικές θέσεις Θρόμβωση παρουσία ελάχιστου παράγοντα κινδύνου ή παρά τη χορήγηση επαρκούς θρομβοπροφύλαξης Θρόμβωση σε ασυνήθεις θέσεις: σπλαγχνικές, εγκεφαλικές ή φλέβες άνω άκρου Δερματική νέκρωση με την έναρξη αντιπηκτικής θεραπείας με κουμαδινικά Καθ’ έξιν αποβολές. Δυνητικές ενδείξεις: Γυναίκες με προεκλαμψία, ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης ή αποκόλληση πλακούντα Ασυμπτωματικά άτομα με συγγενή πρώτου βαθμού που φέρει θρομβοφιλική διαταραχή Ασυμπτωματικές γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό φλεβοθρόμβωσης προκειμένου να λάβουν αντισυλληπτικά, θεραπεία υποκαταστάσεως ή να μείνουν έγκυεςΤα αποτελέσματα του γονιδιακού ελέγχου καθορίζουν την ανάγκη ή μη της:
ρύθμισης της διατροφήςλήψης συμπληρωμάτων διατροφής – βιταμινώνχορήγησης προφυλακτικής αγωγής με απλά φάρμακα π.χ. salospirχορήγησης ειδικής προφυλακτικής αντιπηκτικής αγωγής κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης
Η παρουσία μεταλλάξεων σε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες (όπως ο Παράγων V Leiden ή το γονίδιο MTHFR) αποτελεί παράγοντα κληρονομικού κινδύνου για την εμφάνιση θρομβοεμβολικών επεισοδίων
Μεθοδολογία: Απομόνωση DNA από περιφερικό αίμα και πολλαπλασιασμός των επιθυμητών γονιδίων με πολλαπλή αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (multiplex PCR). Τα ενισχυμένα προϊόντα, αφού επιβεβαιώνονται με ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης, υβριδοποιούνται με ειδικά ολιγονουκλεοτίδια και η ανίχνευση των μεταλλαγμένων γονιδίων γίνεται με τη χρήση χρωμοφόρων ουσιών.
Στην γονιδιακή ανάλυση της θρομβοφιλίας – καρδιαγγειακού κινδύνου, γίνεται ταυτόχρονη ανάλυση πολλαπλών γονιδίων.
FactorVLeiden (G1601A)HR2 (H1299R)MTHFR (C677T)MTHFR (A1298C)PROTHROMBIN (G20210A)β-fibrinogen (-455G/A)FXIII (V34L)PAI-1 (-675 4G/5G)PAI-1 (-844G/A)GPIIIaAPOB:ACEGPIa(C807T)APOE2/Ε3/Ε4*PAI-2 (Ser413Cys)eNOS G298AEPCRH3 (A4600G)EPCRH1 (G4678C)LPA (A5673G)
Ερμηνεία γονοτύπων
FactorVLeiden (G1601A)*: Η σημειακή μετάλλαξη FV-Leiden (G1691A ή R506Q) αποτελεί τον κυριότερο γενετικό παράγοντα θρομβοφιλίας στο γενικό πληθυσμό. Ο παράγοντας V Leiden (FVL) προκύπτει από μετάλλαξη του γονιδίου του φυσιολογικού παράγοντα V στη θέση 1691, όπου η αλλαγή από γουανίνη σε αδενίνη συνεπάγεται αντικατάσταση της αργινίνης 506 από γλουταμίνη. Ορισμένα περιστατικά έχουν αντικατάσταση της αργινίνης 306, ή περιστασιακά ετερόζυγη μετάλλαξη σε συνδυασμό με ανεπάρ- κεια του παράγοντα V τύπου Ι. Ο μεταλλαγμένος παράγοντας V δεν μπορεί να απενεργοποιηθεί από την ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC-Resistance), με αποτέλεσμα κατάσταση υπερπηκτικότητας. Η κύρια κλινική εκδήλωση του FVL είναι εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση με ή χωρίς πνευμονική εμβολή και ανεξήγητες καθ' έξιν αποβολές λόγω θρομβώσεως των πλακουντιακών αγγείων (Ornstein and Cushman, 2003). Ο κίνδυνος θρομβωτικών επιπλοκών είναι 7-πλάσιος στα ετερόζυγα και 80-πλάσιος στα ομόζυγα άτομα. Η συχνότητα της ετεροζυγωτίας στους Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς κυμαίνεται από 5 ώς 8% με ορισμένες περιοχές να φτάνουν το 15%. Η διάγνωση γίνεται αρχικά με εκτίμηση της ύπαρξης αντίστασης στην πρωτεΐνη C και του αντίκτυπου που έχει στο aPTT, και επιβεβαιώνεται με PCR και ηλεκτροφόρηση DNA
HR2 (H1299R): Ο πολυμορφισμός HR2 θεωρείται ήπιος παράγοντας κινδύνου για φλεβική θρόμβωση. Ο κίνδυνος για τους ετεροζυγώτες αυξάνει κατά 1.8 φορές ανεξάρτητα απο την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου για θρομβοφιλίες. Οι σύνθετοι ετεροζυγώτες για τον πολυμορφισμό HR2 και τη μετάλλαξη FactorVLeiden έχουν αυξημένες πιθανότητες φλεβικών θρομβώσεων.
MTHFR (C677T): Οι ομοζυγώτες για τη μετάλλαξη C677T ανέρχονται στο 11% του Καυκάσιου πληθυσμού. Η συγκεκριμένη μετάλλαξη σε ομοζυγωτία ενδέχεται να προκαλέσει υπερομοκυστεϊναιμία σε περίπτωση διατροφικής έλλειψης φυλλικού οξέος, και έχει σχετιστεί με 3 φορές περισσότερο κίνδυνο για πρώιμες καρδιαγγειακές παθήσεις σε περίπτωση συνύπαρξης και άλλων παραγόντων κινδύνου. Η υπερομοκυστεϊναιμία έχει συσχετιστεί με τη σοβαρή μορφή της προεκλαμψίας. Όσον αφορά τους ετεροζυγώτες δεν έχει περιγραφεί σαφής κλινικός φαινότυπος. Το Τ αλλήλιο έχει επίσης χαρακτηριστεί ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου υπέρτασης.
MTHFR(A1298C): Η μετάλλαξη δεν φαίνεται να επιδρά στη λειτουργία της πρωτεΐνης MTHFR συνεπώς δεν μεταβάλλονται τα επίπεδα της ομοκυστείνης παρουσία της συγκεκριμένης μετάλλαξης. Οι σύνθετοι ετεροζυγώτες για τις μεταλλάξεις C677T και A1298C παρουσιάζουν όμοιο κλινικό φαινότυπο με τους ομοζυγώτες για τη μετάλλαξη C677T, με υψηλότερα επίπεδα ομοκυστείνης και μειωμένα επίπεδα φυλικού οξέως στο πλάσμα. Οι σύνθετοι ετεροζυγώτες έχουν επίσης 2 φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν σύνδρομο νευρικού σωλήνα.
PROTHROMBIN(G20210A)*: Η μετάλλαξη του κωδικοποιητικού της προθρομβίνης (παράγοντα ΙΙ) γονιδίου, λόγω αντικατάστασης στη θέση 20210 της γουανίνης από αδενίνη, τροποποιεί τη λειτουργικότητα της προθρομβίνης δημιουργώντας κατάσταση υπερπηκτικότητας. Η συχνότητα ετεροζυγωτίας στους Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς κυμαίνεται σύμφωνα με διάφορες μελέτες από 0,7 έως 4%. Η μετάλλαξη προκαλεί την παρουσία αυξημένων κατά 30% επιπέδων προθρομβίνης πλάσματος στους ετεροζυγώτες σε σχέση με τα επί- πεδα υγιών ατόμων. Ο κίνδυνος εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης είναι αυξημένος κατά 2,8 φορές. Η διάγνωση γίνεται με εξέταση DNA καθώς τα επί- πεδα της προθρομβίνης στο πλάσμα δεν βοηθούν (Varga and Moll, 2004).
β-fibrinogen (-455G/A): Η μετάλλαξη -455G>A σε ετεροζυγωτία ή ομοζυγωτία έχει συσχετιστεί με αύξηση των επιπέδων του ινωδογόνου στο αίμα, γεγονός που ενδέχεται να προκαλέσει θρομβοτικά επεισόδια. Αυτός ο κίνδυνος αυξάνει ιδιαίτερα σε χρόνιους καπνιστές και υπερτασικούς καθώς και σε άτομα με αρτηρίες μικρής διαμέτρου. Αυξημένα επίπεδα του ινωδογόνου έχουν συσχετιστεί με αγγειακά επεισόδια,συγκεκριμένα με ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
FXIII (V34L) *: Ο παράγοντας XIII ή παράγοντας σταθεροποίησης του ινώδους είναι ένα ένζυμο του συστήματος της πήξης, το οποίο χρησιμεύει στην σταθεροποίηση του δικτύου του ινώδους. Ο πολυμορφισμός Val34Leu φαίνεται να ασκεί προστατευτική δράση κατά του εμφράγματος του μυοκαρδίου και νε επιφέρει μείωση της πιθανότητας δημιουργίας θρομβώσεων, ιδίως σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων του β-ινωδογόνου. Η παντελής έλλειψη του παράγοντα ΧΙΙΙ είναι πολύ σπάνια και μπορεί να προκαλέσει σοβαρότατη αιμορραγική τάση. Η συχνότητα εμφάνισης είναι 1 / 1000000. Ο παραπάνω πολυμορφισμός μαζί με τον γονότυπο 4G/4G αποτελούν τους πιο κοινούς πολυμορφισμούς μεταξύ ασθενών με ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης ή/και ιστορικό καθ’έξιν αποβολών. Συγκεκριμένα, ετεροζυγωτία για τον πολυμορφισμό FXIII (V34L) σε συνδυασμό με το γονότυπο 4G/4G ή ομοζυγωτία για τον FXIII (V34L) έχουν αναδειχθεί σε παράγοντες κινδύνου για καθ’έξιν αποβολές, λόγως της εμπλοκής των παραγόντων FXIIΙ και PAI-1 στη δημιουργία του δικτύου ινώδους κατά την εμφύτευση και σταθεροποίηση της τροφοβλάστης στο ενδομήτριο.
PAI-1 (-675 4G/5G): Ο γονότυπος 4G/4G έχει συσχετιστεί με αυξημένη συγκέντρωση PAI-1 στο πλάσμα, ενώ ο γονότυπος 5G/5G έχει συσχετιστεί με χαμηλή συγκέντρωση PAI-1 στο πλάσμα. Ο γονότυπος 4G/5G σχετίζεται με φυσιολογικά επίπεδα PAI-1 στο πλάσμα. Στην περίπτωση της αυξημένης συγκέντρωσης αυξάνει η πιθανότητα στένωσης των στεφανιαίων αρτηρίων κατά 70%. Ο γονότυπος 4G/4G έχει αναδειχθεί σε ανεξάρτητο παράγοντα όσον αφορά την εκδήλωση θρομβώσεων της στεφανιαίας αρτηρίας και αθηροσκλήρωσης. Ο γονότυπος 5G/5G έχει συσχετιστεί με αύξηση της πιθανότητας εκδήλωσης ανευρύσματος κοιλιακής αορτής. O γονότυπος 4G/4G έχει αναδειχθεί σε παράγοντα κινδύνου όσον αφορά την εκδήλωση καθ΄έξιν αποβολών.
FXIII (V34L). Ο γονότυπος 5G/5G σε συνδυασμό με την παρουσία της μετάλλαξης PROTHROMBIN G20210A σε ετεροζυγωτία φαίνεται να συμβάλλει στην επιτάχυνση της διαδικασίας που οδηγεί στην εκδήλωση σοβαρής προεκλαμψίας.
PAI-1 (-844G/A): Υψηλά επίπεδα του αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου-1 (PAI-1) στο πλάσμα, που είναι ο κύριος αναστολέας της ινωδόλυσης, έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας καρδιακής νόσου. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα του PAI-1 αποτελούν ένα κοινό χαρακτηριστικό του μεταβολικού συνδρόμου και προδιαθέτουν για σακχαρώδη διαβήτη. Η ομοζυγωτία σε αυτή τη μετάλλαξη σε συνδυασμό με το 4Gαλλήλιο του PAI-1 -675, αυξάνει κατά 2.5 φορές τον κίνδυνο εμφάνισης του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών. Οι ομοζυγώτες και οι ετεροζυγώτες σε συνδυασμό με το 4Gαλλήλιο του PAI-1 -675, έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου.
GPIIIa*: Το GPIIIa (HPA) είναι πολυμορφικό αντιγόνο της επιφάνειας των αιμοπεταλίων. Ο γονότυπος b/b έχει συσχετιστεί με την εκδλήλωση εμφράγματος του μυοκαρδίου σε άτομα νεώτερα των 55 χρόνων καθώς και με αυξημένη πιθανότητα θρόμβωσης της στεφανιαίας αρτηρίας μετά από καρδιολογικές επεμβάσεις με χρήση stent. Tob αλλήλιο και το 4G αλλήλιο του PAI-1 γονιδίου σε συνδυασμό, αυξάνουν τις πιθανότητες για έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά 4 φορές στις γυναίκες και κατά 6 φορές στους άντρες. Οι ετεροζυγώτες για το b αλλήλιο φαίνεται οτι φέρουν αντίσταση στη δράση των αντιθρομβοτικών φαρμάκων π.χ. χορήγηση ασπιρίνης.
APOB: Η απολιποπρωτεΐνη Β (ΑpoB) είναι μία από τις απολιποπρωτεΐνες που συμμετέχουν στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Η μετάλλαξη στη θέση 3500 οδηγεί σε μειωμένη ικανότητα σύνδεσης μεταξύ του προσδέτη LDL και του LDL-υποδοχέα, και προδιαθέτει για την ανάπτυξη υπερλιπιδαιμίας και πρώιμης αρτηριοσκλήρυνσης. Έχει αναφερθεί οτι ο κίνδυνος εμφάνισης πρώιμης στεφανιαίας νόσου στους ετεροζυγώτες φορείς της μετάλλαξης ισοδυναμεί με αυτόν που έχουν οι ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Στην ηλικία των 50, περίπου 40% των αντρών και 20% των γυναικών που φέρουν την παραπάνω μετάλλαξη σε ετεροζυγωτία εμφανίζουν στεφανιαία νόσο.
ACE: Οι αγγειοτενσίνες είναι πεπτίδια που λειτουργούν ως αγγειοσυσπαστικοί παράγοντες. Τα άτομα που φέρουν τον γονότυπο D/D παρουσιάζουν διπλάσια υψηλά επίπεδα αγγειοτενσίνης στο αίμα συγκριτικά με τα άτομα που φέρουν τον I/Ι γονότυπο, ενώ τα άτομα με τον γονότυπο I/D παρουσιάζουν ενδιάμεσα επίπεδα. Ο γονότυπος D/D έχει συσχετιστεί με την αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης υπέρτασης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, με αποτέλεσμα την εκδήλωση ήπιας μορφής προεκλαμψίας. Επίσης, ο γονότυπος D/D φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης νεφροπάθειας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η σύγχρονη παρουσία του αλληλόμορφου MTHFR 1298C φαίνεται να επαυξάνει τον παραπάνω κίνδυνο. Παράλληλα, ο γονότυπος D/D αυξάνει κατά 2 φορές τον κίνδυνο εκδήλωσης υπογλυκαιμικού επεισοδίου.
GPIa(C807T): Η γλυκοπρωτεΐνη GPIa είναι ένας υποδοχέας κολλαγόνου των αιμοπεταλίων. Ο πολυμορφισμός 807 C/T του γονιδίου της GPIa (ITGA2) έχει συσχετιστεί με αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων GPIa/IIa η οποία φαίνεται να διαδραματίζει κάποιο ρόλο στη δημιουργία θρομβώσεων. ToT αλληλόμορφο έχει σχετιστεί με αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 1.6 φορές σε άτομα νεώτερα των 62 χρόνων. Σε άτομα ηλικίας μικρότερης των 49 χρόνων ο κίνδυνος για εμφράγμα του μυοκαρδίου αυξάνει κατά 2.6 φορές.
APOE2/Ε3/Ε4*: Η πρωτεΐνη ApoE διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών και της χοληστερόλης. Η ισομορφή Ε2 έχει συσχετιστεί με την υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ (HLPIII). Ο γονότυπος Ε2/Ε2 απαντάται στο 1-4% των ασθενών με υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ , ενώ οι γονότυποι Ε2/Ε3 και Ε3/Ε4 απαντώνται σπάνια σε αυτούς τους ασθενείς. Έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο δημιουργίας αθηρωματικής πλάκας και την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου. Η ισομορφή Ε3 απαντάται στο 64% του πληθυσμού και σχετίζεται φαινοτυπικά με το φυσιολογικό μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών. Η ισομορφή Ε4 έχει συσχετιστεί με την εκδήλωση αθηροσκλήρυνσης και με ιστορικό εκδήλωσης της νόσου του Alzheimer. Το αλληλόμορφο Ε2 φαίνεται να ασκεί προστατευτική δράση όσον αφορά την εκδήλωση της νόσου του Alzheimer.
PAI-2 (Ser413Cys):Υψηλά επίπεδα του αναστολέα του πλασμινογόνου τύπου 2 απαντώνται στην τροφοβλάστη, γεγονός που υποδεικνύει πιθανό ρολό στη διαδικασία διατήρησης του πλακούντα ή/και στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, τα οποία μειώνονται σημαντικά κατά τις 2 τελευταίες εβδομάδες της κύησης. Ο απλότυπος Α, οποίος περιλαμβάνει το αλληλόμορφο Ser413 έχει συσχετιστεί με αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης εμφράγματος του μυοκαρδίου.
eNOS G298A: Αυτό το SNP έχει σχετιστεί με την προ εκλαμψία και με καρδιακά νοσήματα. Οι ετεροζυγώτες έχουν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης προ εκλαμψίας (υπέρταση λόγω εγκυμοσύνης) και περαιτέρω επιπλοκές. Οι ομοζυγώτες έχουν 1.5 φορά αυξημένο κίνδυνο για ισχαιμικό καρδιακό επεισόδειο.
EPCRH3 (A4600G): Άτομα που έχουν τον απλότυπο Η3 έχουν αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση κατά 1.8 φορές. Ο απλότυπος Η3 που έχει συσχετιστεί με αυξημένα επίπεδα Sepcrπλάσματος, είναι υποψήφιος παράγοντας κινδύνου για φλεβική θρόμβωση. Άτομα ετερόζυγα για τη μετάλλαξη 20210A της προθρομβίνης, που έχουν και τον Η3 απλότυπο σε ετεροζυγωτία, σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα Sepcr (>147ng/ml) και χρόνο προθρομβίνης > 129%, έχουν αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση κατά 9 φορές.
EPCRH1 (G4678C): Οι ομοζυγώτες για τον γονότυπο (C/C) έχουν μειωμένο κίνδυνο για θρόμβωση κατά 0.61 φορές. Όσοι έχουν τον απλότυπο Η1 σε ομοζυγωτία έχουν υψηλότερα επίπεδα APCκαι συνεπώς μειωμένο κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση. Ομοζυγωτία σε αυτή τη μετάλλαξη μειώνει τον κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση σε άτομα ετερόζυγα για την μετάλλαξη FVLeiden.
LPA (A5673G): Πολυμορφισμοί στον γονιδιακό τόπο του Lp(a) φαίνεται ότι προδιαθέτουν για την εκδήλωση στεφανιαίας νόσου (CHD), αγγειακής εγκεφαλικής νόσου (CVD), πρώιμης αθηροσκλήρυνσης, θρόμβωσης και εγκεφαλικού επεισοδίου. Η ύπαρξη της μετάλλαξης A5673Gσε ετεροζυγωτία/ομοζυγωτία συσχετίζεται με αυξημένα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης Α Lp(a). Τα άτομα τα οποία φέρουν τον παραπάνω πολυμορφισμό παρουσιάζουν κατά 2 φορές αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης καρδιαγγειακής νόσου, αλλά φαίνεται ότι ωφελούνται από την χορήγηση ασπιρίνης (100mgκάθε δεύτερη μέρα).
Για τα γονιδιακά test, δεν απαιτείται κάποια ιδιαίτερη προετοιμασία, και η λήψη μπορεί να γίνει οποιαδήποτε ώρα της ημέρας.
Διαβάστε επίσης
Θρομβοφιλία μπορεί να είναι αιτία για Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα μυοκαρδίου, θρομβοφλεβίτιδα, αυτόματες αποβολές Τι είναι και τι συμβαίνει στην εγκυμοσύνη; (Thrombophilia)
Κλεοπάτρα Ζουμπουρλή
MSc
medlabgr
Η δεσπόζουσα κλινική εκδήλωση της θρομβοφιλίας είναι η φλεβική θρόμβοεμβολική νόσος, η οποία είναι η τρίτη σε συχνότητα αγγειακή νόσος και αποτελεί σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας.
Άλλες κλινικές εκδηλώσεις είναι οι θρομβώσεις σε ασυνήθεις θέσεις, οι καθ’ έξιν αποβολές καθώς και άλλες επιπλοκές της κύησης όπως γέννηση νεκρού εμβρύου ή αποκόλληση πλακούντα.
Σπάνια μπορεί να εκδηλωθεί ως νέκρωση δέρματος σχετιζόμενη με τα κουμαρινικά αντιπηκτικά ή ως νεογνική πορφύρα. Ωστόσο είναι σαφές πλέον ότι η θρομβοφιλία δεν είναι νόσος αυτή καθεαυτή, αφού τα περισσότερα άτομα με θρομβοφιλία δεν αναπτύσσουν θρόμβωση. Γι’ αυτό και η θρομβοεμβολική νόσος γίνεται καλύτερα κατανοητή ως πολυπαραγοντική νόσος, όπου περισσότεροι του ενός γενετικοί ή περιβαλλοντικοί παράγοντες (όπως ο καρκίνος, οι μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις, η λήψη αντισυλληπτικών, ή καταστάσεις όπως η κύηση ή λοχεία) πρέπει να συμπέσουν για να εκδηλωθεί κλινικά η νόσος.
Η θρομβοφιλία μπορεί να είναι συγγενής(κληρονομική), επίκτητη(μη κληρονομική) ή και τα δύο. Η συγγενής θρομβοφιλία οφείλεται σε ανωμαλίες των γονιδίων(μεταλλάξεις) που είναι υπεύθυνα για τις πρωτείνες του μηχανισμού πήξης του αίματος. Η επίκτητη θρομβοφιλία οφείλεται σε αυξημένα επίπεδα ορισμένων παραγόντων πήξης ή πρωτεινών που ονομάζονται αντισώματα, τα οποία μπορούν επίσης να προκαλέσουν θρόμβωση. Η πιο συχνή συγγενής θρομβοφιλία είναι ο παράγοντας V Leiden (αυξάνει τον κίνδυνο φλεβικών θρομβώσεων), οι μεταλλάξεις του γονιδίου της προθρομβίνης, όπως επίσης και των λιγότερων συχνών της πρωτείνης C, πρωτείνης S, ή της αντιθρομβίνης.
Τα άτομα με συγγενή θρομβοφιλία ονομάζονται "φορείς" αυτής της γενετικής μετάλλαξης. Οι πιο κοινές επίκτητες θρομβοφιλίες ανακαλύπτονται κατά την διάρκεια μιας χειρουργικής επέμβασης, τραύματος ή παθολογικών καταστάσεων όπως η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και ορισμένες παθήσεις που αφορούν το αναπνευστικό. Ονομάζονται αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Αυτά παρουσιάζουν μια σειρά από ξεχωριστά αντισώματα, τα οποία αντιπροσωπεύουν ένα σύνολο από διαφορετικά αντισώματα, τα οποία είτε ομαδικά είτε μεμονωμένα οδηγούν σε θρομβωτικά γεγονότα. Μερικές θρομβοφιλικές καταστάσεις μπορούν να έχουν γενετικό καθώς και επίκτητο υπόβαθρο. Υπολογίζεται ότι περίπου το 10% του πληθυσμού της γης έχει μία υποκείμενη θρομβοφιλία, με πιο συχνή την μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden και τις μεταλλάξεις του γονιδίου της προθρομβίνης.
Τόσο οι συγγενείς όσο και οι επίκτητες θρομβοφιλίες τείνουν να μετακινήσουν τον μηχανισμό της αιμόστασης προς την πήξη (θρόμβωση), με συνέπεια μεγαλύτερο κίνδυνο εν τω βάθει φλεβικών θρομβώσεων ή πνευμονικής εμβολής. Το γεγονός ότι ένα άτομο έχει θρομβοφιλία δεν σημαίνει ότι απαραίτητα θα παρουσιάσει κάποια στιγμή θρόμβωση. Ευτυχώς, δεν εμφανίζουν όλοι οι άνθρωποι με θρομβοφιλία, θρόμβωση κατά την διάρκεια της ζωής τους, όπως από την άλλη πλευρά δυστυχώς, πολλοί ασθενείς παρουσιάζουν θρομβωτικά επεισόδια πχ. εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και δεν αποδεικνύεται κάποιας μορφής θρομβοφιλία.
Η ιδιοπαθής θρόμβωση είναι μια πολυ-παραγοντική ασθένεια που εκδηλώνεται όταν ένας άνθρωπος με προδιάθεση για θρόμβωση (π.χ. θρομβοφιλία) εκτίθεται σε κλινικούς παράγοντες κινδύνου. Η θρομβοφιλία δεν είναι μια ασθένεια αυτή καθαυτή, αλλά μπορεί να σχετίζεται με κάποια πάθηση (π.χ. καρκίνος), την έκθεση σε φάρμακα (π.χ. αντισυλληπτικά), άλλους παράγοντες (π.χ.εγκυμοσύνη ή μετά τον τοκετό) ή μπορεί η θρομβοφιλία να είναι κληρονομική.
Η μοριακή ανάλυση της θρομβοφιλίας και των καρδιαγγειακών νοσημάτων περιλαμβάνει την ανίχνευση μιας σειράς μεταλλάξεων των παραγόντων πήξης καλύπτοντας ευρύ γενετικό φάσμα εμφάνισης στον καυκάσιο πληθυσμό.
Η θρομβοφιλία αναλύεται σε δύο επίπεδα.
Στο πρώτο επίπεδο, εκτελούμε με απλές εξετάσεις πήξεως με μέτρηση δεικτών ενδοαγγειακών φλεγμονών και ανίχνευση πιθανών διαταραχών του ανοσοποιητικού συστήματος όπως αναφέρεται στο check up θρομβοφιλίας. Ο συγκεκριμένος έλεγχος πρώτου επιπέδου, προτείνεται κυρίως σε άτομα με υψηλούς δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου, καθώς και σε άτομα ύποπτα ή διαγνωσμένα σε αυτοάνοσα νοσήματα.
Σε δεύτερο επίπεδο, εκτελούμε ανάλυση γεννητικών – γονιδιακών παραγόντων θρομβοφιλίας.
Ενδείξεις ελέγχου θρομβοφιλίας:
Ιδιοπαθές πρώτο επεισόδιο Δευτεροπαθές, μη σχετιζόμενο με καρκίνο, πρώτο επεισόδιο σε ηλικία μικρότερη των 50 ετώνΕπαναλαμβανόμενα, ιδιοπαθή ή δευτεροπαθή, μη σχετιζόμενα με καρκίνο επεισόδια, ιδίως σε δια- φορετικές θέσεις Θρόμβωση παρουσία ελάχιστου παράγοντα κινδύνου ή παρά τη χορήγηση επαρκούς θρομβοπροφύλαξης Θρόμβωση σε ασυνήθεις θέσεις: σπλαγχνικές, εγκεφαλικές ή φλέβες άνω άκρου Δερματική νέκρωση με την έναρξη αντιπηκτικής θεραπείας με κουμαδινικά Καθ’ έξιν αποβολές. Δυνητικές ενδείξεις: Γυναίκες με προεκλαμψία, ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης ή αποκόλληση πλακούντα Ασυμπτωματικά άτομα με συγγενή πρώτου βαθμού που φέρει θρομβοφιλική διαταραχή Ασυμπτωματικές γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό φλεβοθρόμβωσης προκειμένου να λάβουν αντισυλληπτικά, θεραπεία υποκαταστάσεως ή να μείνουν έγκυεςΤα αποτελέσματα του γονιδιακού ελέγχου καθορίζουν την ανάγκη ή μη της:
ρύθμισης της διατροφήςλήψης συμπληρωμάτων διατροφής – βιταμινώνχορήγησης προφυλακτικής αγωγής με απλά φάρμακα π.χ. salospirχορήγησης ειδικής προφυλακτικής αντιπηκτικής αγωγής κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης
Η παρουσία μεταλλάξεων σε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες (όπως ο Παράγων V Leiden ή το γονίδιο MTHFR) αποτελεί παράγοντα κληρονομικού κινδύνου για την εμφάνιση θρομβοεμβολικών επεισοδίων
Μεθοδολογία: Απομόνωση DNA από περιφερικό αίμα και πολλαπλασιασμός των επιθυμητών γονιδίων με πολλαπλή αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (multiplex PCR). Τα ενισχυμένα προϊόντα, αφού επιβεβαιώνονται με ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης, υβριδοποιούνται με ειδικά ολιγονουκλεοτίδια και η ανίχνευση των μεταλλαγμένων γονιδίων γίνεται με τη χρήση χρωμοφόρων ουσιών.
Στην γονιδιακή ανάλυση της θρομβοφιλίας – καρδιαγγειακού κινδύνου, γίνεται ταυτόχρονη ανάλυση πολλαπλών γονιδίων.
FactorVLeiden (G1601A)HR2 (H1299R)MTHFR (C677T)MTHFR (A1298C)PROTHROMBIN (G20210A)β-fibrinogen (-455G/A)FXIII (V34L)PAI-1 (-675 4G/5G)PAI-1 (-844G/A)GPIIIaAPOB:ACEGPIa(C807T)APOE2/Ε3/Ε4*PAI-2 (Ser413Cys)eNOS G298AEPCRH3 (A4600G)EPCRH1 (G4678C)LPA (A5673G)
Ερμηνεία γονοτύπων
FactorVLeiden (G1601A)*: Η σημειακή μετάλλαξη FV-Leiden (G1691A ή R506Q) αποτελεί τον κυριότερο γενετικό παράγοντα θρομβοφιλίας στο γενικό πληθυσμό. Ο παράγοντας V Leiden (FVL) προκύπτει από μετάλλαξη του γονιδίου του φυσιολογικού παράγοντα V στη θέση 1691, όπου η αλλαγή από γουανίνη σε αδενίνη συνεπάγεται αντικατάσταση της αργινίνης 506 από γλουταμίνη. Ορισμένα περιστατικά έχουν αντικατάσταση της αργινίνης 306, ή περιστασιακά ετερόζυγη μετάλλαξη σε συνδυασμό με ανεπάρ- κεια του παράγοντα V τύπου Ι. Ο μεταλλαγμένος παράγοντας V δεν μπορεί να απενεργοποιηθεί από την ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC-Resistance), με αποτέλεσμα κατάσταση υπερπηκτικότητας. Η κύρια κλινική εκδήλωση του FVL είναι εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση με ή χωρίς πνευμονική εμβολή και ανεξήγητες καθ' έξιν αποβολές λόγω θρομβώσεως των πλακουντιακών αγγείων (Ornstein and Cushman, 2003). Ο κίνδυνος θρομβωτικών επιπλοκών είναι 7-πλάσιος στα ετερόζυγα και 80-πλάσιος στα ομόζυγα άτομα. Η συχνότητα της ετεροζυγωτίας στους Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς κυμαίνεται από 5 ώς 8% με ορισμένες περιοχές να φτάνουν το 15%. Η διάγνωση γίνεται αρχικά με εκτίμηση της ύπαρξης αντίστασης στην πρωτεΐνη C και του αντίκτυπου που έχει στο aPTT, και επιβεβαιώνεται με PCR και ηλεκτροφόρηση DNA
HR2 (H1299R): Ο πολυμορφισμός HR2 θεωρείται ήπιος παράγοντας κινδύνου για φλεβική θρόμβωση. Ο κίνδυνος για τους ετεροζυγώτες αυξάνει κατά 1.8 φορές ανεξάρτητα απο την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου για θρομβοφιλίες. Οι σύνθετοι ετεροζυγώτες για τον πολυμορφισμό HR2 και τη μετάλλαξη FactorVLeiden έχουν αυξημένες πιθανότητες φλεβικών θρομβώσεων.
MTHFR (C677T): Οι ομοζυγώτες για τη μετάλλαξη C677T ανέρχονται στο 11% του Καυκάσιου πληθυσμού. Η συγκεκριμένη μετάλλαξη σε ομοζυγωτία ενδέχεται να προκαλέσει υπερομοκυστεϊναιμία σε περίπτωση διατροφικής έλλειψης φυλλικού οξέος, και έχει σχετιστεί με 3 φορές περισσότερο κίνδυνο για πρώιμες καρδιαγγειακές παθήσεις σε περίπτωση συνύπαρξης και άλλων παραγόντων κινδύνου. Η υπερομοκυστεϊναιμία έχει συσχετιστεί με τη σοβαρή μορφή της προεκλαμψίας. Όσον αφορά τους ετεροζυγώτες δεν έχει περιγραφεί σαφής κλινικός φαινότυπος. Το Τ αλλήλιο έχει επίσης χαρακτηριστεί ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου υπέρτασης.
MTHFR(A1298C): Η μετάλλαξη δεν φαίνεται να επιδρά στη λειτουργία της πρωτεΐνης MTHFR συνεπώς δεν μεταβάλλονται τα επίπεδα της ομοκυστείνης παρουσία της συγκεκριμένης μετάλλαξης. Οι σύνθετοι ετεροζυγώτες για τις μεταλλάξεις C677T και A1298C παρουσιάζουν όμοιο κλινικό φαινότυπο με τους ομοζυγώτες για τη μετάλλαξη C677T, με υψηλότερα επίπεδα ομοκυστείνης και μειωμένα επίπεδα φυλικού οξέως στο πλάσμα. Οι σύνθετοι ετεροζυγώτες έχουν επίσης 2 φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν σύνδρομο νευρικού σωλήνα.
PROTHROMBIN(G20210A)*: Η μετάλλαξη του κωδικοποιητικού της προθρομβίνης (παράγοντα ΙΙ) γονιδίου, λόγω αντικατάστασης στη θέση 20210 της γουανίνης από αδενίνη, τροποποιεί τη λειτουργικότητα της προθρομβίνης δημιουργώντας κατάσταση υπερπηκτικότητας. Η συχνότητα ετεροζυγωτίας στους Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς κυμαίνεται σύμφωνα με διάφορες μελέτες από 0,7 έως 4%. Η μετάλλαξη προκαλεί την παρουσία αυξημένων κατά 30% επιπέδων προθρομβίνης πλάσματος στους ετεροζυγώτες σε σχέση με τα επί- πεδα υγιών ατόμων. Ο κίνδυνος εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης είναι αυξημένος κατά 2,8 φορές. Η διάγνωση γίνεται με εξέταση DNA καθώς τα επί- πεδα της προθρομβίνης στο πλάσμα δεν βοηθούν (Varga and Moll, 2004).
β-fibrinogen (-455G/A): Η μετάλλαξη -455G>A σε ετεροζυγωτία ή ομοζυγωτία έχει συσχετιστεί με αύξηση των επιπέδων του ινωδογόνου στο αίμα, γεγονός που ενδέχεται να προκαλέσει θρομβοτικά επεισόδια. Αυτός ο κίνδυνος αυξάνει ιδιαίτερα σε χρόνιους καπνιστές και υπερτασικούς καθώς και σε άτομα με αρτηρίες μικρής διαμέτρου. Αυξημένα επίπεδα του ινωδογόνου έχουν συσχετιστεί με αγγειακά επεισόδια,συγκεκριμένα με ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
FXIII (V34L) *: Ο παράγοντας XIII ή παράγοντας σταθεροποίησης του ινώδους είναι ένα ένζυμο του συστήματος της πήξης, το οποίο χρησιμεύει στην σταθεροποίηση του δικτύου του ινώδους. Ο πολυμορφισμός Val34Leu φαίνεται να ασκεί προστατευτική δράση κατά του εμφράγματος του μυοκαρδίου και νε επιφέρει μείωση της πιθανότητας δημιουργίας θρομβώσεων, ιδίως σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων του β-ινωδογόνου. Η παντελής έλλειψη του παράγοντα ΧΙΙΙ είναι πολύ σπάνια και μπορεί να προκαλέσει σοβαρότατη αιμορραγική τάση. Η συχνότητα εμφάνισης είναι 1 / 1000000. Ο παραπάνω πολυμορφισμός μαζί με τον γονότυπο 4G/4G αποτελούν τους πιο κοινούς πολυμορφισμούς μεταξύ ασθενών με ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης ή/και ιστορικό καθ’έξιν αποβολών. Συγκεκριμένα, ετεροζυγωτία για τον πολυμορφισμό FXIII (V34L) σε συνδυασμό με το γονότυπο 4G/4G ή ομοζυγωτία για τον FXIII (V34L) έχουν αναδειχθεί σε παράγοντες κινδύνου για καθ’έξιν αποβολές, λόγως της εμπλοκής των παραγόντων FXIIΙ και PAI-1 στη δημιουργία του δικτύου ινώδους κατά την εμφύτευση και σταθεροποίηση της τροφοβλάστης στο ενδομήτριο.
PAI-1 (-675 4G/5G): Ο γονότυπος 4G/4G έχει συσχετιστεί με αυξημένη συγκέντρωση PAI-1 στο πλάσμα, ενώ ο γονότυπος 5G/5G έχει συσχετιστεί με χαμηλή συγκέντρωση PAI-1 στο πλάσμα. Ο γονότυπος 4G/5G σχετίζεται με φυσιολογικά επίπεδα PAI-1 στο πλάσμα. Στην περίπτωση της αυξημένης συγκέντρωσης αυξάνει η πιθανότητα στένωσης των στεφανιαίων αρτηρίων κατά 70%. Ο γονότυπος 4G/4G έχει αναδειχθεί σε ανεξάρτητο παράγοντα όσον αφορά την εκδήλωση θρομβώσεων της στεφανιαίας αρτηρίας και αθηροσκλήρωσης. Ο γονότυπος 5G/5G έχει συσχετιστεί με αύξηση της πιθανότητας εκδήλωσης ανευρύσματος κοιλιακής αορτής. O γονότυπος 4G/4G έχει αναδειχθεί σε παράγοντα κινδύνου όσον αφορά την εκδήλωση καθ΄έξιν αποβολών.
FXIII (V34L). Ο γονότυπος 5G/5G σε συνδυασμό με την παρουσία της μετάλλαξης PROTHROMBIN G20210A σε ετεροζυγωτία φαίνεται να συμβάλλει στην επιτάχυνση της διαδικασίας που οδηγεί στην εκδήλωση σοβαρής προεκλαμψίας.
PAI-1 (-844G/A): Υψηλά επίπεδα του αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου-1 (PAI-1) στο πλάσμα, που είναι ο κύριος αναστολέας της ινωδόλυσης, έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας καρδιακής νόσου. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα του PAI-1 αποτελούν ένα κοινό χαρακτηριστικό του μεταβολικού συνδρόμου και προδιαθέτουν για σακχαρώδη διαβήτη. Η ομοζυγωτία σε αυτή τη μετάλλαξη σε συνδυασμό με το 4Gαλλήλιο του PAI-1 -675, αυξάνει κατά 2.5 φορές τον κίνδυνο εμφάνισης του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών. Οι ομοζυγώτες και οι ετεροζυγώτες σε συνδυασμό με το 4Gαλλήλιο του PAI-1 -675, έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου.
GPIIIa*: Το GPIIIa (HPA) είναι πολυμορφικό αντιγόνο της επιφάνειας των αιμοπεταλίων. Ο γονότυπος b/b έχει συσχετιστεί με την εκδλήλωση εμφράγματος του μυοκαρδίου σε άτομα νεώτερα των 55 χρόνων καθώς και με αυξημένη πιθανότητα θρόμβωσης της στεφανιαίας αρτηρίας μετά από καρδιολογικές επεμβάσεις με χρήση stent. Tob αλλήλιο και το 4G αλλήλιο του PAI-1 γονιδίου σε συνδυασμό, αυξάνουν τις πιθανότητες για έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά 4 φορές στις γυναίκες και κατά 6 φορές στους άντρες. Οι ετεροζυγώτες για το b αλλήλιο φαίνεται οτι φέρουν αντίσταση στη δράση των αντιθρομβοτικών φαρμάκων π.χ. χορήγηση ασπιρίνης.
APOB: Η απολιποπρωτεΐνη Β (ΑpoB) είναι μία από τις απολιποπρωτεΐνες που συμμετέχουν στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Η μετάλλαξη στη θέση 3500 οδηγεί σε μειωμένη ικανότητα σύνδεσης μεταξύ του προσδέτη LDL και του LDL-υποδοχέα, και προδιαθέτει για την ανάπτυξη υπερλιπιδαιμίας και πρώιμης αρτηριοσκλήρυνσης. Έχει αναφερθεί οτι ο κίνδυνος εμφάνισης πρώιμης στεφανιαίας νόσου στους ετεροζυγώτες φορείς της μετάλλαξης ισοδυναμεί με αυτόν που έχουν οι ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Στην ηλικία των 50, περίπου 40% των αντρών και 20% των γυναικών που φέρουν την παραπάνω μετάλλαξη σε ετεροζυγωτία εμφανίζουν στεφανιαία νόσο.
ACE: Οι αγγειοτενσίνες είναι πεπτίδια που λειτουργούν ως αγγειοσυσπαστικοί παράγοντες. Τα άτομα που φέρουν τον γονότυπο D/D παρουσιάζουν διπλάσια υψηλά επίπεδα αγγειοτενσίνης στο αίμα συγκριτικά με τα άτομα που φέρουν τον I/Ι γονότυπο, ενώ τα άτομα με τον γονότυπο I/D παρουσιάζουν ενδιάμεσα επίπεδα. Ο γονότυπος D/D έχει συσχετιστεί με την αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης υπέρτασης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, με αποτέλεσμα την εκδήλωση ήπιας μορφής προεκλαμψίας. Επίσης, ο γονότυπος D/D φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης νεφροπάθειας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η σύγχρονη παρουσία του αλληλόμορφου MTHFR 1298C φαίνεται να επαυξάνει τον παραπάνω κίνδυνο. Παράλληλα, ο γονότυπος D/D αυξάνει κατά 2 φορές τον κίνδυνο εκδήλωσης υπογλυκαιμικού επεισοδίου.
GPIa(C807T): Η γλυκοπρωτεΐνη GPIa είναι ένας υποδοχέας κολλαγόνου των αιμοπεταλίων. Ο πολυμορφισμός 807 C/T του γονιδίου της GPIa (ITGA2) έχει συσχετιστεί με αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων GPIa/IIa η οποία φαίνεται να διαδραματίζει κάποιο ρόλο στη δημιουργία θρομβώσεων. ToT αλληλόμορφο έχει σχετιστεί με αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 1.6 φορές σε άτομα νεώτερα των 62 χρόνων. Σε άτομα ηλικίας μικρότερης των 49 χρόνων ο κίνδυνος για εμφράγμα του μυοκαρδίου αυξάνει κατά 2.6 φορές.
APOE2/Ε3/Ε4*: Η πρωτεΐνη ApoE διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών και της χοληστερόλης. Η ισομορφή Ε2 έχει συσχετιστεί με την υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ (HLPIII). Ο γονότυπος Ε2/Ε2 απαντάται στο 1-4% των ασθενών με υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ , ενώ οι γονότυποι Ε2/Ε3 και Ε3/Ε4 απαντώνται σπάνια σε αυτούς τους ασθενείς. Έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο δημιουργίας αθηρωματικής πλάκας και την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου. Η ισομορφή Ε3 απαντάται στο 64% του πληθυσμού και σχετίζεται φαινοτυπικά με το φυσιολογικό μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών. Η ισομορφή Ε4 έχει συσχετιστεί με την εκδήλωση αθηροσκλήρυνσης και με ιστορικό εκδήλωσης της νόσου του Alzheimer. Το αλληλόμορφο Ε2 φαίνεται να ασκεί προστατευτική δράση όσον αφορά την εκδήλωση της νόσου του Alzheimer.
PAI-2 (Ser413Cys):Υψηλά επίπεδα του αναστολέα του πλασμινογόνου τύπου 2 απαντώνται στην τροφοβλάστη, γεγονός που υποδεικνύει πιθανό ρολό στη διαδικασία διατήρησης του πλακούντα ή/και στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, τα οποία μειώνονται σημαντικά κατά τις 2 τελευταίες εβδομάδες της κύησης. Ο απλότυπος Α, οποίος περιλαμβάνει το αλληλόμορφο Ser413 έχει συσχετιστεί με αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης εμφράγματος του μυοκαρδίου.
eNOS G298A: Αυτό το SNP έχει σχετιστεί με την προ εκλαμψία και με καρδιακά νοσήματα. Οι ετεροζυγώτες έχουν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης προ εκλαμψίας (υπέρταση λόγω εγκυμοσύνης) και περαιτέρω επιπλοκές. Οι ομοζυγώτες έχουν 1.5 φορά αυξημένο κίνδυνο για ισχαιμικό καρδιακό επεισόδειο.
EPCRH3 (A4600G): Άτομα που έχουν τον απλότυπο Η3 έχουν αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση κατά 1.8 φορές. Ο απλότυπος Η3 που έχει συσχετιστεί με αυξημένα επίπεδα Sepcrπλάσματος, είναι υποψήφιος παράγοντας κινδύνου για φλεβική θρόμβωση. Άτομα ετερόζυγα για τη μετάλλαξη 20210A της προθρομβίνης, που έχουν και τον Η3 απλότυπο σε ετεροζυγωτία, σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα Sepcr (>147ng/ml) και χρόνο προθρομβίνης > 129%, έχουν αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση κατά 9 φορές.
EPCRH1 (G4678C): Οι ομοζυγώτες για τον γονότυπο (C/C) έχουν μειωμένο κίνδυνο για θρόμβωση κατά 0.61 φορές. Όσοι έχουν τον απλότυπο Η1 σε ομοζυγωτία έχουν υψηλότερα επίπεδα APCκαι συνεπώς μειωμένο κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση. Ομοζυγωτία σε αυτή τη μετάλλαξη μειώνει τον κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση σε άτομα ετερόζυγα για την μετάλλαξη FVLeiden.
LPA (A5673G): Πολυμορφισμοί στον γονιδιακό τόπο του Lp(a) φαίνεται ότι προδιαθέτουν για την εκδήλωση στεφανιαίας νόσου (CHD), αγγειακής εγκεφαλικής νόσου (CVD), πρώιμης αθηροσκλήρυνσης, θρόμβωσης και εγκεφαλικού επεισοδίου. Η ύπαρξη της μετάλλαξης A5673Gσε ετεροζυγωτία/ομοζυγωτία συσχετίζεται με αυξημένα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης Α Lp(a). Τα άτομα τα οποία φέρουν τον παραπάνω πολυμορφισμό παρουσιάζουν κατά 2 φορές αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης καρδιαγγειακής νόσου, αλλά φαίνεται ότι ωφελούνται από την χορήγηση ασπιρίνης (100mgκάθε δεύτερη μέρα).
Για τα γονιδιακά test, δεν απαιτείται κάποια ιδιαίτερη προετοιμασία, και η λήψη μπορεί να γίνει οποιαδήποτε ώρα της ημέρας.
Διαβάστε επίσης
Θρομβοφιλία μπορεί να είναι αιτία για Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα μυοκαρδίου, θρομβοφλεβίτιδα, αυτόματες αποβολές Τι είναι και τι συμβαίνει στην εγκυμοσύνη; (Thrombophilia)
Κλεοπάτρα Ζουμπουρλή
MSc
medlabgr
ΦΩΤΟΓΡΑΦΙΕΣ
ΜΟΙΡΑΣΤΕΙΤΕ
ΔΕΙΤΕ ΑΚΟΜΑ
ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΟ ΑΡΘΡΟ
To σ ε ξ που θέλει ένας άνδρας στα 20, στα 30, στα 40
ΕΠΟΜΕΝΟ ΑΡΘΡΟ
''The Voice'':Με νέους κανόνες βγαίνει το σόου...
ΣΧΟΛΙΑΣΤΕ
