2020-04-20 12:39:08
Ευστάθιος Καστρίτης, Αν. Καθηγητής Θεραπευτικής Παθολογίας-Ογκολογίας ,
Θάνος Δημόπουλος, Καθηγητής Θεραπευτικής Αιματολογίας- Ογκολογίας, Πρύτανης ΕΚΠΑ
Θεραπευτική Κλινική ΕΚΠΑ, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα
Στο περιοδικό Science, ένα από τα πιο έγκυρα επιστημονικά περιοδικά του πλανήτη, δημοσιεύτηκε μια ανασκόπηση των δεδομένων που αφορούν στο Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκινών (Cytokine release syndrome CRS) (1) που παρατηρείται σε αρρώστους που πάσχουν από COVID-19 και θεωρείται ένας βασικός μηχανισμός που οδηγεί σε κατάρρευση την λειτουργία οργάνων όπως ο πνεύμονας και το καρδιαγγειακό σύστημα, τους νεφρούς και το ήπαρ.
To Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκινών δεν είναι μια άγνωστη επιπλοκή αλλά ένα σύνδρομο που παρατηρείται και σε άλλα νοσήματα, είτε μετά από λοίμωξη είτε μετά από φάρμακα ή κυτταρικές θεραπείες που ενεργοποιούν υπερβολικά το ανοσοποιητικό.
Αν και τα δεδομένα αλλάζουν ταχύτατα, μέχρι και 20% των περιπτώσεων COVID-19 θα εμφανίσουν σοβαρά συμπτώματα που εκδηλώνονται με πυρετό και πνευμονία, που οδηγεί σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS). Αυτή η επιπλοκή παρομοιάζει με το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας που προκαλείται από το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών και το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο (sHLH) που είχε παρατηρηθεί προηγουμένως σε ασθενείς με SARS-CoV και MERS-CoV καθώς και με το σύνδρομο που παρατηρείται σε ασθενείς με οξεία Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία που λαμβάνουν γενετικά τροποποιημένα αυτόλογα Τ-λεμφοκύτταρα (τα CAR-T cells). Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών είναι η κύρια αιτία σοβαρής νοσηρότητας σε ασθενείς που είχαν μολυνθεί με τον SARS-CoV και τον MERS-CoV.
Οι αυξημένες συγκεντρώσεις στον ορό της κυτταροκίνης ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και άλλων φλεγμονωδών κυτταροκινών είναι χαρακτηριστικά της σοβαρής λοίμωξης με MERS-CoV. Υψηλά επίπεδα τέτοιων κυτταροκινών και μορίων-ελκυστών (chemo-attractants) βρέθηκαν σε αρρώστους με λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV-1, με τον οποίο ο SARS-CoV-2 έχει στενή συγγένεια. Το CRS είναι συχνή επιπλοκή και σε ασθενείς με COVID-19 και τα αυξημένα επίπεδα IL-6 στον ορό συσχετίζονται με αναπνευστική ανεπάρκεια, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) και κακή κλινική έκβαση (9,10). Τα αυξημένα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης του ορού (CRP), μιας πρωτεΐνης της οποίας η έκφραση εξαρτάται από την IL-6, είναι επίσης ένας βιοδείκτης σοβαρής λοίμωξης από βητακορωνοϊό.
Ο Sars-CoV-2 και ο SARS-CoV χρησιμοποιούν τον ίδιο υποδοχέα [την σχετιζόμενη με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγιειοτασίνης καρβοξυπεοτιδαση - angiotensin-converting enzyme–related carboxypeptidase (ACE2)] για να αποκτήσουν είσοδο στα κύτταρα. Αυτός ο υποδοχέας εκφράζεται ευρέως σε κύτταρα του πνεύμονα και του καρδιαγγειακού συστήματος αλλά και σε ορισμένα αιμοποιητικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μονοκυττάρων και των μακροφάγων. Ο SARS-CoV-2 συνδέεται μέσω του υποδοχέα ACE2 που βρίσκεται σε αφθονία στην επιφάνεια των κυψελιδικών κυττάρων τύπου ΙΙ (Alveolar Type II (ATII) cells), που αποτελούν το 5-15% του πνευμονικού επιθηλίου (του στρώματος κυττάρων που καλύπτει τις πνευμονικές κυψελίδες). Ενώ τα κυψελιδικά κύτταρα τύπου I είναι προσαρμοσμένα για την ανταλλαγή των αερίων στον πνεύμονα, τα κύτταρα τύπου ΙΙ έχουν ιδιαίτερο ρόλο στην φυσική (εγγενή) ανοσία και εκφράζουν στην επιφάνεια του ειδικούς υποδοχείς για αντιγόνα ιών και μικροβίων (οι λεγόμενοι Toll-like receptors -TLRs) και επάγουν την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών και μορίων που προσελκύουν άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού όπως τα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα, σαν απάντηση στην εισβολή των παθογόνων μικροοργανισμών.
Ένα βασικό χαρακτηριστικό της λοίμωξης COVID-19 είναι η λεμφοπενία (δηλαδή χαμηλός αριθμός λεμφοκυττάρων αίματος), η οποία συσχετίζεται και με την κλινική σοβαρότητα της νόσου (2). Ο SARS-CoV μολύνει αποτελεσματικά τα ανθρώπινα μονοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα, ενώ ο MERS-CoV μολύνει τα μονοκύτταρα και τα Τ-λεμφοκύτταρα μέσω ενός άλλου υποδοχέα, της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP4) (3,4). Είναι πιθανό ότι ο SARS-CoV-2 μολύνει επίσης και τα δενδριτικά κύτταρα. Η ελαττωματική ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων λόγω της δυσλειτουργίας των δενδριτικών κυττάρων, πιθανόν να οδηγούν στην απόπτωση και την εξάντλησης τους, και να συμβάλει στην ανοσοπαθολογία του COVID-19 (3,5) . Ωστόσο, η λεμφοπενία δεν είναι ειδικός βιοδείκτης κακής πρόγνωσης για την COVID-19, διότι επίσης έχει συσχετιστεί με κακή έκβαση και σε άλλες ιογενείς λοιμώξεις όπως π.χ. παρατηρήθηκε στην πανδημία γρίπης Α το 2009 (με το στέλεχος H1N1) (6). Η λοίμωξη των μονοκυττάρων, των μακροφάγων και των δενδριτικών κυττάρων από τον SARS-CoV-2 έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση τους και έκκριση IL-6 και άλλων φλεγμονωδών κυττταροκινών. H IL-6 καταστέλλει επιπλέον τα λεμφοκύτταρα, και σχετίζεται με λεμφοπενία σε νοσήματα που βρίσκεται σε υψηλά επίπεδα.
Η IL-6 έχει προεξέχουσες προ-φλεγμονώδεις ιδιότητες (προάγει δηλαδή την φλεγμονή) και η αγωγή της σηματοδότησης της γίνεται μέσα από δύο κύριες οδούς που αναφέρονται ως κλασική cis σηματοδότηση και trans σηματοδότηση (11) . Στην cis σηματοδότηση, η IL-6 συνδέεται με το δεσμευμένο στην μεμβράνη υποδοχέα της IL-6 (mIL-6R) σε ένα σύμπλοκο με την μεβρανική γλυκοπρωτεΐνη gp130. Η κατάντη μεταφορά σήματος διαμεσολαβείται από πρωτεΐνες/κινάσες της οικογένειας JAK (κινάσες Janus) και STAT3 (μετατροπέας σημάτων και ενεργοποιητής της μεταγραφής 3 - signal transducer and activator of transcription 3). Η δεσμευμένη στην μεμβράνη γλυκοπρωτεΐνη gp130 εκφράζεται σε όλα τα κύτταρα, ενώ η έκφραση του υποδοχέα mIL-6R περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ενεργοποίηση της σηματοδότησης cis έχει ως αποτέλεσμα πλειοτροπικές επιδράσεις στο προσαρμοστικό τμήμα του ανοσοποιητικού συστήματος (στα Β και Τ κύτταρα) αλλά και στο έμφυτο/μη προσαρμοστικό τμήμα του ανοσοποιητικού [τα ουδετερόφιλα, τα μακροφάγα και τα κύτταρα φυσικούς φονείς (NK)], τα οποία μπορούν να συμβάλουν στο CRS (11). Στη trans σηματοδότηση, η IL-6, που κυκλοφορεί σε υψηλές συγκεντρώσεις, συνδέεται με τον διαλυτό υποδοχέα της, τον IL-6R (sIL-6R), σχηματίζοντας ένα διμερές σύμπλοκο με την gp130, και μάλιστα δυνητικά στις μεμβρανικές επιφάνειες όλων των κυττάρων. Η προκύπτουσα σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού IL-6–sIL-6R-JAK-STAT3 ενεργοποιείται στη συνέχεια ακόμα και σε κύτταρα που δεν εκφράζουν φυσιολογικά τον μεμβρανικό υποδοχέα mIL-6R, όπως είναι τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια συστηματική "καταιγίδα κυτταροκινών" που περιλαμβάνει την έκκριση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), της MCP-1, IL-8, καθώς και επιπλέον έκκριση IL-6, ενώ προκαλεί και μειωμένη έκφραση της E-cadherin στα ενδοθηλιακά κύτταρα (12). Ο αυξημένος VEGF και η μειωμένη έκφραση της E-cadherin συμβάλλουν στην αύξησης της αγγειακής διαπερατότητας και «διαρροής». Αυτοί οι μηχανισμοί αύξησης της αγγειακής διαπερατότητας συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία της υπότασης και της πνευμονικής δυσλειτουργίας στο ARDS.
Το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο (Hemophagocytic lymphohistiocytosis – sHLH) είναι ένα υπερ-φλεγμονώδες σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από CRS, κυτταροπενίες (χαμηλό αριθμό κυττάρων αίματος) και πολυοργανική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένου και του ήπατος) (13). Σε ενήλικες, το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο είναι συχνά αποτέλεσμα σοβαρών ιογενών λοιμώξεων, αλλά εμφανίζεται επίσης σε ασθενείς με λευχαιμία που λαμβάνουν θεραπεία με γενετικά τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα (τα CAR-T cells). Εκτός από τις αυξημένες κυτταροκίνες ορού, οι υψηλές συγκεντρώσεις φερριτίνης είναι χαρακτηριστικές του αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου. Τα μακροφάγα που εκφράζουν το CD163, εμπλέκονται ως η πηγή της φερριτίνης, δεδομένου του ρόλου τους στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα και την διαχείριση του σιδήρου μέσω αυτού, ως εκ τούτου το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο είναι επίσης γνωστό ως σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων. Μια αναδρομική μελέτη σε ασθενείς με COVID-19 διαπίστωσε πράγματι ότι αυξημένα επίπεδα φερριτίνης ορού και IL-6 συσχετίστηκαν με κακή έκβαση (10)
Οι ασθενείς που λαμβάνουν κυτταρική θεραπεία με γενετικά τροποποιημένα λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR-Τ κυτταρική θεραπεία) μπορεί επίσης να αναπτύξουν CRS και αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο. Σε αυτή τη θεραπεία τα γενετικά τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα εκφράζουν στην επιφάνεια τους ένα χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR) που αναγνωρίζει τα αντιγόνα στα καρκινικά κύτταρα. Όταν μεταμοσχεύονται πίσω στον ασθενή, τα γενετικά τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα στοχεύουν στα καρκινικά κύτταρα, και ενεργοποιούν την ανοσολογική τους κάθαρση. Η πρώτη ασθενής που έλαβε CAR T-λεμφοκύτταρα που στόχευαν το αντιγόνο CD19 για τη θεραπεία οξείας Β-λεμφοβλαστικής λευχαιμίας το 2012, ανέπτυξε σοβαρό σύνδρομο CRS και αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, που οδήγησαν σε ARDS με πολυοργανική ανεπάρκεια και υπόταση, που δεν ανταποκρίνονταν στην τυπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή (κορτιζόνη) (14). Λόγω των πολύ αυξημένων επιπέδων της IL- 6 στον ορό της ασθενούς, υποβλήθηκε εμπειρικά σε θεραπεία με tocilizumab, που είναι ανταγωνιστή του διαλυτού υποδοχέα της IL-6, του IL-6R, που είχε εγκριθεί εκείνη την εποχή για τη θεραπεία ρευματικών παθήσεων.Η ασθενής έλαβε μία εφάπαξ δόση tocilizumab την ημέρα 7 μετά τη χορήγηση των κυττάρων CAR-T, με ταχεία υποχώρηση του πυρετού μέσα σε λίγες ώρες, ακολουθούμενη από διακοπή των αγγειοσυσπαστικών (που χρησιμοποιούνταν για να αντιμετωπίσουν την υπόταση) και από την ανάγκη για υποστήριξη από αναπνευστήρα, καθώς το ARDS υποχώρησε. Το Tocilizumab έχει πλέον εγκριθεί από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία του CRS που προκαλείται από τη χορήγηση CAR-T λεμφοκυττάρων, με επιβεβαιωμένη αποτελεσματικότητα και ελάχιστες παρενέργειες σε εκατοντάδες ασθενείς. Δεδομένης αυτής της εμπειρίας, και της επείγουσας ανάγκης θεραπείας για την καταστολή του CRS, φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί για την καταστολή του CRS σε ασθενείς που λαμβάνουν CAR-T cells, όπως το tocilizumab, αξιολογούνται σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία του COVID- 19.
Η αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών της οδού IL-6/IL-6R για τη θεραπεία του CRS καθώς και του αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου υπογραμμίζει τον κεντρικό ρόλο της σηματοδότησης μέσω της IL-6 στην παθοφυσιολογία των υπερ-φλεγμονωδών συνδρόμων από κυτταροκίνες (11). Οι ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη COVID-19 θα μπορούσαν να ωφεληθούν από την αναστολή της οδού IL-6, δεδομένης της σχετικής ομοιότητας στα επίπεδα αύξησης της κυτταροκίνης αυτής όπως στο CRS και στο αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο. Πράγματι, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα μιας ανοικτής μελέτης σε 21 ασθενείς με COVID-19 που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab στην Κίνα είναι ενθαρρυντικά (15). O πυρετός υποχώρησε σε όλους τους ασθενείς εντός της πρώτης ημέρας από τη λήψη tocilizumab και οι ανάγκες σε οξυγόνο μειώθηκαν στο 75% των ασθενών (15).
Ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη σε όλο τον κόσμο για τη δοκιμή των ανταγωνιστών της IL-6 και του IL-6R για τη διαχείριση ασθενών με COVID-19 με σοβαρές αναπνευστικές επιπλοκές. Ο άμεσος στόχος της αναστολής της IL-6 είναι η βελτίωση των επιπλοκών σε σοβαρές περιπτώσεις COVID-19, έτσι ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι απαιτήσεις για αναβαθμισμένη φροντίδα (π.χ. ανάγκη αγγειοσυσπαστικών, διασωλήνωσης κτλ).
Εκτός από το tociluzumab, που βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές σε πολλά κέντρα και από πολλούς διαφορετικούς ερευνητές (περισσότερες από 22 κλινικές μελέτες, είτε μόνο ή σε συνδυασμό και με άλλα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα), άλλοι αναστολείς του υποδοχέα της IL-6 (IL-6R) όπως το sarilumab (σε 8 κλινικές δοκιμές: NCT04315298, NCT04341870, NCT04324073, NCT04327388, NCT04322773, NCT04321993, NCT04345289, NCT02735707) βρίσκονται επίσης σε φάση κλινικής δοκιμής σε αρρώστους με σοβαρές επιπλοκές του COVID-19. To siltuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο αναστέλλει την IL-6 και χρησιμοποιείται στην θεραπεία της νόσου του Castleman, ενός σπάνιου νοσήματος με εκδηλώσεις από πολλαπλά όργανα που οφείλονται στην υπερπαραγωγή πολλών κυτταροκινών, με ιδιαίτερα σημαντική την IL-6. Η δραστικότητά του φαρμάκου αυτού σε αρρώστους με σοβαρές επιπλοκές του COVID-19 θα αξιολογηθεί σε δύο διαφορετικές κλινικές μελέτες (NCT04329650, NCT04330638). Άλλo φάρμακα έναντι της IL-6 που βρίσκονται σε αξιολόγηση είναι clazakizumab.
Ένα ζήτημα που προκύπτει αφορά κατά πόσον μπορεί να υπάρχει διαφορετική αποτελεσματικότητα μεταξύ των ανταγωνιστών της IL-6 και των ανταγωνιστών του υποδοχέα της (IL-6R). Οι αναστολείς του υποδοχέα της IL-6 μπορούν να καταστείλουν και την cis και την trans σηματοδότηση καθώς επίσης και τη trans-παρουσίαση, ένα πρόσφατα περιγεγραμμένο, τρίτο τρόπο σηματοδότησης. Η Trans-παρουσίαση περιλαμβάνει την δέσμευση της IL-6 στον μεμβρανικό υποδοχέα της mIL-6R που εκφράζεται σε ένα κύτταρο του ανοσοποιητικού, το οποίο δημιουργεί ένα σύμπλεγμα με την gp130 σε ένα ορισμένο υπο-τύπο Τ-λεμφοκυτταρων (τα T-17 ρυθμιστικά/βοηθητικά λεμφοκύτταρα (TH17], οδηγώντας σε κατάντη σηματοδότηση σε Τ-λεμφοκύτταρα που μπορεί να συμμετέχουν στο ARDS (11, 12, 16). Ωστόσο, οι αναστολείς της IL‐6 μπορούν να καταστείλουν μόνο την cis και trans σηματοδότηση.
Επειδή η μεταγωγή του σήματος μέσω του υποδοχέα της IL-6 εμπλέκει σε σημαντικό βαθμό την ενεργοποίηση του μονοπατιού JAK-STAT, φάρμακα που το αναστέλλουν βρίσκονται σε κλινικές μελέτες σε αρρώστους με σοβαρή COVID-19. Ορισμένα από τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιούνται σαν αντινεοπλασματικά (όπως το Ruxolitinib για την αντιμετώπιση της μυελοΐνωσης) ή για την αντιμετώπιση ρευματικών παθήσεων (όπως το Baricitinib, Tofacitinib).
Εφόσον στην «καταιγίδα των κυτταροκινών» διάφορες κυτταροκίνες πιθανόν παίζουν σημαντικό ρόλο στην επιδείνωση της κλινικής κατάστασης των ασθενών με COVID-19, και άλλα φάρμακα που αναστέλλουν διαφορετικές κυτταροκίνες βρίσκονται υπό αξιολόγηση.
Επειδή και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) αυξάνεται υπό την επίδραση της IL-6 κατά την καταιγίδα των κυτταροκινών, και συμβάλλει στην αύξησης της αγγειακής διαπερατότητας και στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), δοκιμάζεται επίσης η φαρμακευτική αναστολή του. Το bevacizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει τον VEGF, και χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση πολλών μορφών καρκίνου όπως είναι ο καρκίνος του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του νεφρού και των ωοθηκών και δοκιμάζεται επίσης ασθενείς με COVID-19 (NCT04305106, NCT04344782, NCT04275414). Μια άλλη τακτική που δοκιμάζεται σε ασθενείς που βρίσκονται σε μονάδες εντατικής θεραπείας είναι η χρησιμοποίηση ειδικών φίλτρων αιμοκάθαρσης που δεσμεύουν πολλαπλές κυτταροκίνες (και την IL-6).
Όμως, η αναστολή μιας μόνο κυτταροκίνης (της IL-6) ίσως να μην είναι αρκετή και μια άλλη τακτική θα ήταν η αναστολή της έναρξης του καταρράκτη της παραγωγής, αρχικά της της IL-6 αλλά και των άλλων επαγόμενων κυτταροκινών. Η ενδοκυττάρια πρωτεΐνη BTK και ο υπερκείμενος εκκινητής της, η HCK, εμπλέκονται στην μεταγωγή του σήματος από τον υποδοχέα TLR, που βρίσκεται στην επιφάνεια των κυψελιδικών κυττάρων τύπου ΙΙ, προς το εσωτερικό του κυττάρου, για την ενεργοποίηση της ανοσολογικής απόκρισης. Εφόσον τα κυψελιδικά κύτταρα τύπου ΙΙ εκφράζουν στην επιφάνειά τους TLRs, όπως και τα μακροφάγα στις κυψελίδες, η BTK και η HCK παίζουν καθοριστικό ρόλο στην παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών. Το Ibrutinib (και πιθανότατα και άλλα ανάλογα φάρμακα, όπως το acalabrutinib) αναστέλλει την BTK και την HCK. Σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, μακροσφαιριναιμία Waldenström ή με νόσο μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (σε αλλογενή μεταμόσχευσης μυελού), η χορήγηση του ibrutinib ελάττωσε δραματικά τα επίπεδα των φλεγμονωδών κυτταροκινών. Η εμπειρία από την χορήγηση του ibrutinib σε συνδυασμό με μονοκλωνικά αντισώματα είναι επίσης χαρακτηριστική, καθώς φαίνεται ότι η χορήγηση του πριν την έγχυση των μονοκλωνικών αντισωμάτων (όπως το rituximab και το obinotuzumab) ελαττώνει σημαντικά την οξεία αντίδραση κατά την έγχυση τους (που αποτελεί μια υπερ-φλεγμονώδη αντίδραση). Επιπλέον, πειραματικά δεδομένα σε ποντίκια δείχνουν ότι το ibrutinib τροποποιεί την φλεγμονώδη αντίδραση των μακροφάγων και αναστέλλει την πνευμονική βλάβη σε ποντίκια που εκτέθηκαν σε υψηλό ιϊκό φορτίο του H1N1 ενώ τα επίπεδα των κυτταροκινών (των ίδιων που αυξάνουν σε λοίμωξη COVID-19) ήταν σημαντικά χαμηλότερα. Σε μια πρόσφατη αναφορά της εμπειρίας σε ασθενείς με μακροσφαιριναιμία Waldenström (17) που λαμβάνουν το ibrutinib φαίνεται ότι τα συμπτώματα της COVID-19 ήταν ήπια, ενώ σε έναν από τους αρρώστους που λάμβανε χαμηλή δόση του φαρμάκου και εμφάνισε επιπλοκές, η αύξηση στης δόσης συνοδεύτηκε από ταχεία κλινική βελτίωση. Το ibrutinib δεν είναι ο μοναδικός αναστολέας της BTK. Ένας άλλος αναστολέας το acalabrutinib (NCT04346199), που επίσης χρησιμοποιείται στις ίδιες ενδείξεις, για την αντιμετώπιση λεμφωμάτων, θα διερευνηθεί σαν θεραπεία σε βαριά πάσχοντες από COVID-19 σε κλινική μελέτη που ξεκινά σύντομα.
Υπάρχουν όμως ορισμένες επιφυλάξεις που πρέπει να εξεταστούν. Σε σύνδρομο ARDS που σχετίζεται με σήψη, χορηγούνται συχνά κορτικοστεροειδή, ωστόσο, η χρήση κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με SARS και MERS δεν βελτίωσε τη θνητότητα και είχε ως αποτέλεσμα την καθυστερημένη κάθαρση του ιού (6). Έτσι, η σύσταση των ειδικών εμπειρογνωμόνων και της WHO είναι η αποφυγή συστηματικής χορήγησης κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με COVID-19, επί του παρόντος. Μια θεωρητική πιθανότητα είναι ότι η καταστολή της φλεγμονής που προκαλείται από ανταγωνιστές της IL-6 μπορεί να καθυστερήσει την κάθαρση του ιού. Ωστόσο, ο αποκλεισμός της IL-6 οδηγεί επίσης σε ταχεία ελάττωση των επιπέδων της IL-10 του ορού, μιας ανοσοκατασταλτικής κυτταροκίνης που εκκρίνεται από τα μακροφάγα, γεγονός που μπορεί να μετριάσει τις ανησυχίες σχετικά με την παράταση της κάθαρσης του ιού (11). Επιπλέον, μία ή δύο δόσεις ενός ανταγωνιστή της IL-6 είναι απίθανο να οδηγήσουν σε επιπλοκές, όπως μυκητιασικές λοιμώξεις, οι οποίες εμφανίζονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κάθε μήνα αυτά τα φάρμακα για χρόνιες παθήσεις όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Είναι αξιοσημείωτο ότι το tocilizumab εγκρίθηκε για πρώτη φορά για ρευματικές παθήσεις, στη συνέχεια για το CRS σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με CAR-T, και τώρα επαναξιολογείται περαιτέρω για την πανδημία του COVID-19. Ο μακροπρόθεσμος στόχος όμως θα πρέπει να περιλαμβάνει την εστίαση στην ανάπτυξη αντιιϊκών φαρμάκων και εμβολίων που προλαμβάνουν ή αντιμετωπίζουν τη λοίμωξη.
Αναφορές
1. J.B. Moore, C.H. June Cytokine release syndrome in severe COVID-19, Science 17 Apr 2020:eabb8925
2. X. Yang, Y. Yu, J. Xu, H. Shu, J. Xia, H. Liu, Y. Wu, L. Zhang, Z. Yu, M. Fang, T. Yu, Y. Wang, S. Pan, X. Zou, S. Yuan, Y. Shang, Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: A single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med. 10.1016/S2213-2600(20)30079-5 (2020).
3. H. Chu, J. Zhou, B. H.-Y. Wong, C. Li, J. F.-W. Chan, Z.-S. Cheng, D. Yang, D. Wang, A. C.-Y. Lee, C. Li, M.-L. Yeung, J.-P. Cai, I. H.-Y. Chan, W.-K. Ho, K. K.-W. To, B.-J. Zheng, Y. Yao, C. Qin, K.-Y. Yuen, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Efficiently Infects Human Primary T Lymphocytes and Activates the Extrinsic and Intrinsic Apoptosis Pathways. J. Infect. Dis. 213, 904–914 (2016).
4. H. K. Law, C. Y. Cheung, H. Y. Ng, S. F. Sia, Y. O. Chan, W. Luk, J. M. Nicholls, J. S. M. Peiris, Y. L. Lau, Chemokine up-regulation in SARS-coronavirus-infected, monocyte-derived human dendritic cells. Blood 106, 2366–2374 (2005).
5. M. Zheng, Y. Gao, G. Wang, G. Song, S. Liu, D. Sun, Y. Xu, Z. Tian, Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell. Mol. Immunol. 10.1038/s41423-020-0402-2 (2020).
6. R. Perez-Padilla, D. de la Rosa-Zamboni, S. Ponce de Leon, M. Hernandez, F. Quiñones-Falconi, E. Bautista, A. Ramirez-Venegas, J. Rojas-Serrano, C. E. Ormsby, A. Corrales, A. Higuera, E. Mondragon, J. A. Cordova-Villalobos; INER Working Group on Influenza, Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza A (H1N1) in Mexico. N. Engl. J. Med. 361, 680–689 (2009).
7. R. Channappanavar, S. Perlman, Pathogenic human coronavirus infections: Causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin. Immunopathol. 39, 529–539 (2017).
8. A. R. Fehr, R. Channappanavar, S. Perlman, Middle East Respiratory Syndrome: Emergence of a Pathogenic Human Coronavirus. Annu. Rev. Med. 68, 387–399 (2017).
9. G. Chen, D. Wu, W. Guo, Y. Cao, D. Huang, H. Wang, T. Wang, X. Zhang, H. Chen, H. Yu, X. Zhang, M. Zhang, S. Wu, J. Song, T. Chen, M. Han, S. Li, X. Luo, J. Zhao, Q. Ning, Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J. Clin. Invest. 137244 (2020).
10. Q. Ruan, K. Yang, W. Wang, L. Jiang, J. Song, Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 10.1007/s00134-020-05991-x (2020).
11. S. Kang, T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto, Targeting Interleukin-6 Signaling in Clinic. Immunity 50, 1007–1023 (2019).
12. T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto, Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy 8, 959–970 (2016).
13. C. B. Crayne, S. Albeituni, K. E. Nichols, R. Q. Cron, The Immunology of Macrophage Activation Syndrome. Front. Immunol. 10, 119 (2019).
14. S. A. Grupp, M. Kalos, D. Barrett, R. Aplenc, D. L. Porter, S. R. Rheingold, D. T. Teachey, A. Chew, B. Hauck, J. F. Wright, M. C. Milone, B. L. Levine, C. H. June, Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N. Engl. J. Med. 368, 1509–1518 (2013).
15. X. Xu et al., Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. ChinaXiV (5 March 2020).
16. S. Heink, N. Yogev, C. Garbers, M. Herwerth, L. Aly, C. Gasperi, V. Husterer, A. L. Croxford, K. Möller-Hackbarth, H. S. Bartsch, K. Sotlar, S. Krebs, T. Regen, H. Blum, B. Hemmer, T. Misgeld, T. F. Wunderlich, J. Hidalgo, M. Oukka, S. Rose-John, M. Schmidt-Supprian, A. Waisman, T. Korn, Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic TH17 cells. Nat. Immunol. 18, 74–85 (2017).
17. S.P. Treon , J. Castillo , A. P. Skarbnik , J. D. Soumerai , I. M. Ghobrial , M.L. Guerrera, K.E. Meid , G. Yang, The BTK-inhibitor ibrutinib may protect against pulmonary injury in COVID-19 infected patients Blood 2020 (17 April) blood.2020006288.
medlabgr
Θάνος Δημόπουλος, Καθηγητής Θεραπευτικής Αιματολογίας- Ογκολογίας, Πρύτανης ΕΚΠΑ
Θεραπευτική Κλινική ΕΚΠΑ, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα
Στο περιοδικό Science, ένα από τα πιο έγκυρα επιστημονικά περιοδικά του πλανήτη, δημοσιεύτηκε μια ανασκόπηση των δεδομένων που αφορούν στο Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκινών (Cytokine release syndrome CRS) (1) που παρατηρείται σε αρρώστους που πάσχουν από COVID-19 και θεωρείται ένας βασικός μηχανισμός που οδηγεί σε κατάρρευση την λειτουργία οργάνων όπως ο πνεύμονας και το καρδιαγγειακό σύστημα, τους νεφρούς και το ήπαρ.
To Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκινών δεν είναι μια άγνωστη επιπλοκή αλλά ένα σύνδρομο που παρατηρείται και σε άλλα νοσήματα, είτε μετά από λοίμωξη είτε μετά από φάρμακα ή κυτταρικές θεραπείες που ενεργοποιούν υπερβολικά το ανοσοποιητικό.
Αν και τα δεδομένα αλλάζουν ταχύτατα, μέχρι και 20% των περιπτώσεων COVID-19 θα εμφανίσουν σοβαρά συμπτώματα που εκδηλώνονται με πυρετό και πνευμονία, που οδηγεί σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS). Αυτή η επιπλοκή παρομοιάζει με το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας που προκαλείται από το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών και το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο (sHLH) που είχε παρατηρηθεί προηγουμένως σε ασθενείς με SARS-CoV και MERS-CoV καθώς και με το σύνδρομο που παρατηρείται σε ασθενείς με οξεία Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία που λαμβάνουν γενετικά τροποποιημένα αυτόλογα Τ-λεμφοκύτταρα (τα CAR-T cells). Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών είναι η κύρια αιτία σοβαρής νοσηρότητας σε ασθενείς που είχαν μολυνθεί με τον SARS-CoV και τον MERS-CoV.
Οι αυξημένες συγκεντρώσεις στον ορό της κυτταροκίνης ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και άλλων φλεγμονωδών κυτταροκινών είναι χαρακτηριστικά της σοβαρής λοίμωξης με MERS-CoV. Υψηλά επίπεδα τέτοιων κυτταροκινών και μορίων-ελκυστών (chemo-attractants) βρέθηκαν σε αρρώστους με λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV-1, με τον οποίο ο SARS-CoV-2 έχει στενή συγγένεια. Το CRS είναι συχνή επιπλοκή και σε ασθενείς με COVID-19 και τα αυξημένα επίπεδα IL-6 στον ορό συσχετίζονται με αναπνευστική ανεπάρκεια, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) και κακή κλινική έκβαση (9,10). Τα αυξημένα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης του ορού (CRP), μιας πρωτεΐνης της οποίας η έκφραση εξαρτάται από την IL-6, είναι επίσης ένας βιοδείκτης σοβαρής λοίμωξης από βητακορωνοϊό.
Ο Sars-CoV-2 και ο SARS-CoV χρησιμοποιούν τον ίδιο υποδοχέα [την σχετιζόμενη με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγιειοτασίνης καρβοξυπεοτιδαση - angiotensin-converting enzyme–related carboxypeptidase (ACE2)] για να αποκτήσουν είσοδο στα κύτταρα. Αυτός ο υποδοχέας εκφράζεται ευρέως σε κύτταρα του πνεύμονα και του καρδιαγγειακού συστήματος αλλά και σε ορισμένα αιμοποιητικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μονοκυττάρων και των μακροφάγων. Ο SARS-CoV-2 συνδέεται μέσω του υποδοχέα ACE2 που βρίσκεται σε αφθονία στην επιφάνεια των κυψελιδικών κυττάρων τύπου ΙΙ (Alveolar Type II (ATII) cells), που αποτελούν το 5-15% του πνευμονικού επιθηλίου (του στρώματος κυττάρων που καλύπτει τις πνευμονικές κυψελίδες). Ενώ τα κυψελιδικά κύτταρα τύπου I είναι προσαρμοσμένα για την ανταλλαγή των αερίων στον πνεύμονα, τα κύτταρα τύπου ΙΙ έχουν ιδιαίτερο ρόλο στην φυσική (εγγενή) ανοσία και εκφράζουν στην επιφάνεια του ειδικούς υποδοχείς για αντιγόνα ιών και μικροβίων (οι λεγόμενοι Toll-like receptors -TLRs) και επάγουν την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών και μορίων που προσελκύουν άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού όπως τα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα, σαν απάντηση στην εισβολή των παθογόνων μικροοργανισμών.
Ένα βασικό χαρακτηριστικό της λοίμωξης COVID-19 είναι η λεμφοπενία (δηλαδή χαμηλός αριθμός λεμφοκυττάρων αίματος), η οποία συσχετίζεται και με την κλινική σοβαρότητα της νόσου (2). Ο SARS-CoV μολύνει αποτελεσματικά τα ανθρώπινα μονοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα, ενώ ο MERS-CoV μολύνει τα μονοκύτταρα και τα Τ-λεμφοκύτταρα μέσω ενός άλλου υποδοχέα, της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP4) (3,4). Είναι πιθανό ότι ο SARS-CoV-2 μολύνει επίσης και τα δενδριτικά κύτταρα. Η ελαττωματική ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων λόγω της δυσλειτουργίας των δενδριτικών κυττάρων, πιθανόν να οδηγούν στην απόπτωση και την εξάντλησης τους, και να συμβάλει στην ανοσοπαθολογία του COVID-19 (3,5) . Ωστόσο, η λεμφοπενία δεν είναι ειδικός βιοδείκτης κακής πρόγνωσης για την COVID-19, διότι επίσης έχει συσχετιστεί με κακή έκβαση και σε άλλες ιογενείς λοιμώξεις όπως π.χ. παρατηρήθηκε στην πανδημία γρίπης Α το 2009 (με το στέλεχος H1N1) (6). Η λοίμωξη των μονοκυττάρων, των μακροφάγων και των δενδριτικών κυττάρων από τον SARS-CoV-2 έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση τους και έκκριση IL-6 και άλλων φλεγμονωδών κυττταροκινών. H IL-6 καταστέλλει επιπλέον τα λεμφοκύτταρα, και σχετίζεται με λεμφοπενία σε νοσήματα που βρίσκεται σε υψηλά επίπεδα.
Η IL-6 έχει προεξέχουσες προ-φλεγμονώδεις ιδιότητες (προάγει δηλαδή την φλεγμονή) και η αγωγή της σηματοδότησης της γίνεται μέσα από δύο κύριες οδούς που αναφέρονται ως κλασική cis σηματοδότηση και trans σηματοδότηση (11) . Στην cis σηματοδότηση, η IL-6 συνδέεται με το δεσμευμένο στην μεμβράνη υποδοχέα της IL-6 (mIL-6R) σε ένα σύμπλοκο με την μεβρανική γλυκοπρωτεΐνη gp130. Η κατάντη μεταφορά σήματος διαμεσολαβείται από πρωτεΐνες/κινάσες της οικογένειας JAK (κινάσες Janus) και STAT3 (μετατροπέας σημάτων και ενεργοποιητής της μεταγραφής 3 - signal transducer and activator of transcription 3). Η δεσμευμένη στην μεμβράνη γλυκοπρωτεΐνη gp130 εκφράζεται σε όλα τα κύτταρα, ενώ η έκφραση του υποδοχέα mIL-6R περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ενεργοποίηση της σηματοδότησης cis έχει ως αποτέλεσμα πλειοτροπικές επιδράσεις στο προσαρμοστικό τμήμα του ανοσοποιητικού συστήματος (στα Β και Τ κύτταρα) αλλά και στο έμφυτο/μη προσαρμοστικό τμήμα του ανοσοποιητικού [τα ουδετερόφιλα, τα μακροφάγα και τα κύτταρα φυσικούς φονείς (NK)], τα οποία μπορούν να συμβάλουν στο CRS (11). Στη trans σηματοδότηση, η IL-6, που κυκλοφορεί σε υψηλές συγκεντρώσεις, συνδέεται με τον διαλυτό υποδοχέα της, τον IL-6R (sIL-6R), σχηματίζοντας ένα διμερές σύμπλοκο με την gp130, και μάλιστα δυνητικά στις μεμβρανικές επιφάνειες όλων των κυττάρων. Η προκύπτουσα σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού IL-6–sIL-6R-JAK-STAT3 ενεργοποιείται στη συνέχεια ακόμα και σε κύτταρα που δεν εκφράζουν φυσιολογικά τον μεμβρανικό υποδοχέα mIL-6R, όπως είναι τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια συστηματική "καταιγίδα κυτταροκινών" που περιλαμβάνει την έκκριση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), της MCP-1, IL-8, καθώς και επιπλέον έκκριση IL-6, ενώ προκαλεί και μειωμένη έκφραση της E-cadherin στα ενδοθηλιακά κύτταρα (12). Ο αυξημένος VEGF και η μειωμένη έκφραση της E-cadherin συμβάλλουν στην αύξησης της αγγειακής διαπερατότητας και «διαρροής». Αυτοί οι μηχανισμοί αύξησης της αγγειακής διαπερατότητας συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία της υπότασης και της πνευμονικής δυσλειτουργίας στο ARDS.
Το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο (Hemophagocytic lymphohistiocytosis – sHLH) είναι ένα υπερ-φλεγμονώδες σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από CRS, κυτταροπενίες (χαμηλό αριθμό κυττάρων αίματος) και πολυοργανική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένου και του ήπατος) (13). Σε ενήλικες, το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο είναι συχνά αποτέλεσμα σοβαρών ιογενών λοιμώξεων, αλλά εμφανίζεται επίσης σε ασθενείς με λευχαιμία που λαμβάνουν θεραπεία με γενετικά τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα (τα CAR-T cells). Εκτός από τις αυξημένες κυτταροκίνες ορού, οι υψηλές συγκεντρώσεις φερριτίνης είναι χαρακτηριστικές του αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου. Τα μακροφάγα που εκφράζουν το CD163, εμπλέκονται ως η πηγή της φερριτίνης, δεδομένου του ρόλου τους στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα και την διαχείριση του σιδήρου μέσω αυτού, ως εκ τούτου το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο είναι επίσης γνωστό ως σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων. Μια αναδρομική μελέτη σε ασθενείς με COVID-19 διαπίστωσε πράγματι ότι αυξημένα επίπεδα φερριτίνης ορού και IL-6 συσχετίστηκαν με κακή έκβαση (10)
Οι ασθενείς που λαμβάνουν κυτταρική θεραπεία με γενετικά τροποποιημένα λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR-Τ κυτταρική θεραπεία) μπορεί επίσης να αναπτύξουν CRS και αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο. Σε αυτή τη θεραπεία τα γενετικά τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα εκφράζουν στην επιφάνεια τους ένα χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR) που αναγνωρίζει τα αντιγόνα στα καρκινικά κύτταρα. Όταν μεταμοσχεύονται πίσω στον ασθενή, τα γενετικά τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα στοχεύουν στα καρκινικά κύτταρα, και ενεργοποιούν την ανοσολογική τους κάθαρση. Η πρώτη ασθενής που έλαβε CAR T-λεμφοκύτταρα που στόχευαν το αντιγόνο CD19 για τη θεραπεία οξείας Β-λεμφοβλαστικής λευχαιμίας το 2012, ανέπτυξε σοβαρό σύνδρομο CRS και αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, που οδήγησαν σε ARDS με πολυοργανική ανεπάρκεια και υπόταση, που δεν ανταποκρίνονταν στην τυπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή (κορτιζόνη) (14). Λόγω των πολύ αυξημένων επιπέδων της IL- 6 στον ορό της ασθενούς, υποβλήθηκε εμπειρικά σε θεραπεία με tocilizumab, που είναι ανταγωνιστή του διαλυτού υποδοχέα της IL-6, του IL-6R, που είχε εγκριθεί εκείνη την εποχή για τη θεραπεία ρευματικών παθήσεων.Η ασθενής έλαβε μία εφάπαξ δόση tocilizumab την ημέρα 7 μετά τη χορήγηση των κυττάρων CAR-T, με ταχεία υποχώρηση του πυρετού μέσα σε λίγες ώρες, ακολουθούμενη από διακοπή των αγγειοσυσπαστικών (που χρησιμοποιούνταν για να αντιμετωπίσουν την υπόταση) και από την ανάγκη για υποστήριξη από αναπνευστήρα, καθώς το ARDS υποχώρησε. Το Tocilizumab έχει πλέον εγκριθεί από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία του CRS που προκαλείται από τη χορήγηση CAR-T λεμφοκυττάρων, με επιβεβαιωμένη αποτελεσματικότητα και ελάχιστες παρενέργειες σε εκατοντάδες ασθενείς. Δεδομένης αυτής της εμπειρίας, και της επείγουσας ανάγκης θεραπείας για την καταστολή του CRS, φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί για την καταστολή του CRS σε ασθενείς που λαμβάνουν CAR-T cells, όπως το tocilizumab, αξιολογούνται σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία του COVID- 19.
Η αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών της οδού IL-6/IL-6R για τη θεραπεία του CRS καθώς και του αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου υπογραμμίζει τον κεντρικό ρόλο της σηματοδότησης μέσω της IL-6 στην παθοφυσιολογία των υπερ-φλεγμονωδών συνδρόμων από κυτταροκίνες (11). Οι ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη COVID-19 θα μπορούσαν να ωφεληθούν από την αναστολή της οδού IL-6, δεδομένης της σχετικής ομοιότητας στα επίπεδα αύξησης της κυτταροκίνης αυτής όπως στο CRS και στο αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο. Πράγματι, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα μιας ανοικτής μελέτης σε 21 ασθενείς με COVID-19 που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab στην Κίνα είναι ενθαρρυντικά (15). O πυρετός υποχώρησε σε όλους τους ασθενείς εντός της πρώτης ημέρας από τη λήψη tocilizumab και οι ανάγκες σε οξυγόνο μειώθηκαν στο 75% των ασθενών (15).
Ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη σε όλο τον κόσμο για τη δοκιμή των ανταγωνιστών της IL-6 και του IL-6R για τη διαχείριση ασθενών με COVID-19 με σοβαρές αναπνευστικές επιπλοκές. Ο άμεσος στόχος της αναστολής της IL-6 είναι η βελτίωση των επιπλοκών σε σοβαρές περιπτώσεις COVID-19, έτσι ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι απαιτήσεις για αναβαθμισμένη φροντίδα (π.χ. ανάγκη αγγειοσυσπαστικών, διασωλήνωσης κτλ).
Εκτός από το tociluzumab, που βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές σε πολλά κέντρα και από πολλούς διαφορετικούς ερευνητές (περισσότερες από 22 κλινικές μελέτες, είτε μόνο ή σε συνδυασμό και με άλλα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα), άλλοι αναστολείς του υποδοχέα της IL-6 (IL-6R) όπως το sarilumab (σε 8 κλινικές δοκιμές: NCT04315298, NCT04341870, NCT04324073, NCT04327388, NCT04322773, NCT04321993, NCT04345289, NCT02735707) βρίσκονται επίσης σε φάση κλινικής δοκιμής σε αρρώστους με σοβαρές επιπλοκές του COVID-19. To siltuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο αναστέλλει την IL-6 και χρησιμοποιείται στην θεραπεία της νόσου του Castleman, ενός σπάνιου νοσήματος με εκδηλώσεις από πολλαπλά όργανα που οφείλονται στην υπερπαραγωγή πολλών κυτταροκινών, με ιδιαίτερα σημαντική την IL-6. Η δραστικότητά του φαρμάκου αυτού σε αρρώστους με σοβαρές επιπλοκές του COVID-19 θα αξιολογηθεί σε δύο διαφορετικές κλινικές μελέτες (NCT04329650, NCT04330638). Άλλo φάρμακα έναντι της IL-6 που βρίσκονται σε αξιολόγηση είναι clazakizumab.
Ένα ζήτημα που προκύπτει αφορά κατά πόσον μπορεί να υπάρχει διαφορετική αποτελεσματικότητα μεταξύ των ανταγωνιστών της IL-6 και των ανταγωνιστών του υποδοχέα της (IL-6R). Οι αναστολείς του υποδοχέα της IL-6 μπορούν να καταστείλουν και την cis και την trans σηματοδότηση καθώς επίσης και τη trans-παρουσίαση, ένα πρόσφατα περιγεγραμμένο, τρίτο τρόπο σηματοδότησης. Η Trans-παρουσίαση περιλαμβάνει την δέσμευση της IL-6 στον μεμβρανικό υποδοχέα της mIL-6R που εκφράζεται σε ένα κύτταρο του ανοσοποιητικού, το οποίο δημιουργεί ένα σύμπλεγμα με την gp130 σε ένα ορισμένο υπο-τύπο Τ-λεμφοκυτταρων (τα T-17 ρυθμιστικά/βοηθητικά λεμφοκύτταρα (TH17], οδηγώντας σε κατάντη σηματοδότηση σε Τ-λεμφοκύτταρα που μπορεί να συμμετέχουν στο ARDS (11, 12, 16). Ωστόσο, οι αναστολείς της IL‐6 μπορούν να καταστείλουν μόνο την cis και trans σηματοδότηση.
Επειδή η μεταγωγή του σήματος μέσω του υποδοχέα της IL-6 εμπλέκει σε σημαντικό βαθμό την ενεργοποίηση του μονοπατιού JAK-STAT, φάρμακα που το αναστέλλουν βρίσκονται σε κλινικές μελέτες σε αρρώστους με σοβαρή COVID-19. Ορισμένα από τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιούνται σαν αντινεοπλασματικά (όπως το Ruxolitinib για την αντιμετώπιση της μυελοΐνωσης) ή για την αντιμετώπιση ρευματικών παθήσεων (όπως το Baricitinib, Tofacitinib).
Εφόσον στην «καταιγίδα των κυτταροκινών» διάφορες κυτταροκίνες πιθανόν παίζουν σημαντικό ρόλο στην επιδείνωση της κλινικής κατάστασης των ασθενών με COVID-19, και άλλα φάρμακα που αναστέλλουν διαφορετικές κυτταροκίνες βρίσκονται υπό αξιολόγηση.
Επειδή και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) αυξάνεται υπό την επίδραση της IL-6 κατά την καταιγίδα των κυτταροκινών, και συμβάλλει στην αύξησης της αγγειακής διαπερατότητας και στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), δοκιμάζεται επίσης η φαρμακευτική αναστολή του. Το bevacizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει τον VEGF, και χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση πολλών μορφών καρκίνου όπως είναι ο καρκίνος του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του νεφρού και των ωοθηκών και δοκιμάζεται επίσης ασθενείς με COVID-19 (NCT04305106, NCT04344782, NCT04275414). Μια άλλη τακτική που δοκιμάζεται σε ασθενείς που βρίσκονται σε μονάδες εντατικής θεραπείας είναι η χρησιμοποίηση ειδικών φίλτρων αιμοκάθαρσης που δεσμεύουν πολλαπλές κυτταροκίνες (και την IL-6).
Όμως, η αναστολή μιας μόνο κυτταροκίνης (της IL-6) ίσως να μην είναι αρκετή και μια άλλη τακτική θα ήταν η αναστολή της έναρξης του καταρράκτη της παραγωγής, αρχικά της της IL-6 αλλά και των άλλων επαγόμενων κυτταροκινών. Η ενδοκυττάρια πρωτεΐνη BTK και ο υπερκείμενος εκκινητής της, η HCK, εμπλέκονται στην μεταγωγή του σήματος από τον υποδοχέα TLR, που βρίσκεται στην επιφάνεια των κυψελιδικών κυττάρων τύπου ΙΙ, προς το εσωτερικό του κυττάρου, για την ενεργοποίηση της ανοσολογικής απόκρισης. Εφόσον τα κυψελιδικά κύτταρα τύπου ΙΙ εκφράζουν στην επιφάνειά τους TLRs, όπως και τα μακροφάγα στις κυψελίδες, η BTK και η HCK παίζουν καθοριστικό ρόλο στην παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών. Το Ibrutinib (και πιθανότατα και άλλα ανάλογα φάρμακα, όπως το acalabrutinib) αναστέλλει την BTK και την HCK. Σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, μακροσφαιριναιμία Waldenström ή με νόσο μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (σε αλλογενή μεταμόσχευσης μυελού), η χορήγηση του ibrutinib ελάττωσε δραματικά τα επίπεδα των φλεγμονωδών κυτταροκινών. Η εμπειρία από την χορήγηση του ibrutinib σε συνδυασμό με μονοκλωνικά αντισώματα είναι επίσης χαρακτηριστική, καθώς φαίνεται ότι η χορήγηση του πριν την έγχυση των μονοκλωνικών αντισωμάτων (όπως το rituximab και το obinotuzumab) ελαττώνει σημαντικά την οξεία αντίδραση κατά την έγχυση τους (που αποτελεί μια υπερ-φλεγμονώδη αντίδραση). Επιπλέον, πειραματικά δεδομένα σε ποντίκια δείχνουν ότι το ibrutinib τροποποιεί την φλεγμονώδη αντίδραση των μακροφάγων και αναστέλλει την πνευμονική βλάβη σε ποντίκια που εκτέθηκαν σε υψηλό ιϊκό φορτίο του H1N1 ενώ τα επίπεδα των κυτταροκινών (των ίδιων που αυξάνουν σε λοίμωξη COVID-19) ήταν σημαντικά χαμηλότερα. Σε μια πρόσφατη αναφορά της εμπειρίας σε ασθενείς με μακροσφαιριναιμία Waldenström (17) που λαμβάνουν το ibrutinib φαίνεται ότι τα συμπτώματα της COVID-19 ήταν ήπια, ενώ σε έναν από τους αρρώστους που λάμβανε χαμηλή δόση του φαρμάκου και εμφάνισε επιπλοκές, η αύξηση στης δόσης συνοδεύτηκε από ταχεία κλινική βελτίωση. Το ibrutinib δεν είναι ο μοναδικός αναστολέας της BTK. Ένας άλλος αναστολέας το acalabrutinib (NCT04346199), που επίσης χρησιμοποιείται στις ίδιες ενδείξεις, για την αντιμετώπιση λεμφωμάτων, θα διερευνηθεί σαν θεραπεία σε βαριά πάσχοντες από COVID-19 σε κλινική μελέτη που ξεκινά σύντομα.
Υπάρχουν όμως ορισμένες επιφυλάξεις που πρέπει να εξεταστούν. Σε σύνδρομο ARDS που σχετίζεται με σήψη, χορηγούνται συχνά κορτικοστεροειδή, ωστόσο, η χρήση κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με SARS και MERS δεν βελτίωσε τη θνητότητα και είχε ως αποτέλεσμα την καθυστερημένη κάθαρση του ιού (6). Έτσι, η σύσταση των ειδικών εμπειρογνωμόνων και της WHO είναι η αποφυγή συστηματικής χορήγησης κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με COVID-19, επί του παρόντος. Μια θεωρητική πιθανότητα είναι ότι η καταστολή της φλεγμονής που προκαλείται από ανταγωνιστές της IL-6 μπορεί να καθυστερήσει την κάθαρση του ιού. Ωστόσο, ο αποκλεισμός της IL-6 οδηγεί επίσης σε ταχεία ελάττωση των επιπέδων της IL-10 του ορού, μιας ανοσοκατασταλτικής κυτταροκίνης που εκκρίνεται από τα μακροφάγα, γεγονός που μπορεί να μετριάσει τις ανησυχίες σχετικά με την παράταση της κάθαρσης του ιού (11). Επιπλέον, μία ή δύο δόσεις ενός ανταγωνιστή της IL-6 είναι απίθανο να οδηγήσουν σε επιπλοκές, όπως μυκητιασικές λοιμώξεις, οι οποίες εμφανίζονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κάθε μήνα αυτά τα φάρμακα για χρόνιες παθήσεις όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Είναι αξιοσημείωτο ότι το tocilizumab εγκρίθηκε για πρώτη φορά για ρευματικές παθήσεις, στη συνέχεια για το CRS σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με CAR-T, και τώρα επαναξιολογείται περαιτέρω για την πανδημία του COVID-19. Ο μακροπρόθεσμος στόχος όμως θα πρέπει να περιλαμβάνει την εστίαση στην ανάπτυξη αντιιϊκών φαρμάκων και εμβολίων που προλαμβάνουν ή αντιμετωπίζουν τη λοίμωξη.
Αναφορές
1. J.B. Moore, C.H. June Cytokine release syndrome in severe COVID-19, Science 17 Apr 2020:eabb8925
2. X. Yang, Y. Yu, J. Xu, H. Shu, J. Xia, H. Liu, Y. Wu, L. Zhang, Z. Yu, M. Fang, T. Yu, Y. Wang, S. Pan, X. Zou, S. Yuan, Y. Shang, Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: A single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med. 10.1016/S2213-2600(20)30079-5 (2020).
3. H. Chu, J. Zhou, B. H.-Y. Wong, C. Li, J. F.-W. Chan, Z.-S. Cheng, D. Yang, D. Wang, A. C.-Y. Lee, C. Li, M.-L. Yeung, J.-P. Cai, I. H.-Y. Chan, W.-K. Ho, K. K.-W. To, B.-J. Zheng, Y. Yao, C. Qin, K.-Y. Yuen, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Efficiently Infects Human Primary T Lymphocytes and Activates the Extrinsic and Intrinsic Apoptosis Pathways. J. Infect. Dis. 213, 904–914 (2016).
4. H. K. Law, C. Y. Cheung, H. Y. Ng, S. F. Sia, Y. O. Chan, W. Luk, J. M. Nicholls, J. S. M. Peiris, Y. L. Lau, Chemokine up-regulation in SARS-coronavirus-infected, monocyte-derived human dendritic cells. Blood 106, 2366–2374 (2005).
5. M. Zheng, Y. Gao, G. Wang, G. Song, S. Liu, D. Sun, Y. Xu, Z. Tian, Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell. Mol. Immunol. 10.1038/s41423-020-0402-2 (2020).
6. R. Perez-Padilla, D. de la Rosa-Zamboni, S. Ponce de Leon, M. Hernandez, F. Quiñones-Falconi, E. Bautista, A. Ramirez-Venegas, J. Rojas-Serrano, C. E. Ormsby, A. Corrales, A. Higuera, E. Mondragon, J. A. Cordova-Villalobos; INER Working Group on Influenza, Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza A (H1N1) in Mexico. N. Engl. J. Med. 361, 680–689 (2009).
7. R. Channappanavar, S. Perlman, Pathogenic human coronavirus infections: Causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin. Immunopathol. 39, 529–539 (2017).
8. A. R. Fehr, R. Channappanavar, S. Perlman, Middle East Respiratory Syndrome: Emergence of a Pathogenic Human Coronavirus. Annu. Rev. Med. 68, 387–399 (2017).
9. G. Chen, D. Wu, W. Guo, Y. Cao, D. Huang, H. Wang, T. Wang, X. Zhang, H. Chen, H. Yu, X. Zhang, M. Zhang, S. Wu, J. Song, T. Chen, M. Han, S. Li, X. Luo, J. Zhao, Q. Ning, Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J. Clin. Invest. 137244 (2020).
10. Q. Ruan, K. Yang, W. Wang, L. Jiang, J. Song, Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 10.1007/s00134-020-05991-x (2020).
11. S. Kang, T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto, Targeting Interleukin-6 Signaling in Clinic. Immunity 50, 1007–1023 (2019).
12. T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto, Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy 8, 959–970 (2016).
13. C. B. Crayne, S. Albeituni, K. E. Nichols, R. Q. Cron, The Immunology of Macrophage Activation Syndrome. Front. Immunol. 10, 119 (2019).
14. S. A. Grupp, M. Kalos, D. Barrett, R. Aplenc, D. L. Porter, S. R. Rheingold, D. T. Teachey, A. Chew, B. Hauck, J. F. Wright, M. C. Milone, B. L. Levine, C. H. June, Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N. Engl. J. Med. 368, 1509–1518 (2013).
15. X. Xu et al., Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. ChinaXiV (5 March 2020).
16. S. Heink, N. Yogev, C. Garbers, M. Herwerth, L. Aly, C. Gasperi, V. Husterer, A. L. Croxford, K. Möller-Hackbarth, H. S. Bartsch, K. Sotlar, S. Krebs, T. Regen, H. Blum, B. Hemmer, T. Misgeld, T. F. Wunderlich, J. Hidalgo, M. Oukka, S. Rose-John, M. Schmidt-Supprian, A. Waisman, T. Korn, Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic TH17 cells. Nat. Immunol. 18, 74–85 (2017).
17. S.P. Treon , J. Castillo , A. P. Skarbnik , J. D. Soumerai , I. M. Ghobrial , M.L. Guerrera, K.E. Meid , G. Yang, The BTK-inhibitor ibrutinib may protect against pulmonary injury in COVID-19 infected patients Blood 2020 (17 April) blood.2020006288.
medlabgr
ΜΟΙΡΑΣΤΕΙΤΕ
ΔΕΙΤΕ ΑΚΟΜΑ
ΣΧΟΛΙΑΣΤΕ
