2020-05-06 21:31:40
Κορωνοϊός - Εμβόλια: Τι είναι η τεχνολογία mRNA και γιατί προσφέρει ευελιξία στους επιστήμονες - Τα εμβόλια που βασίζονται σε εξασθενημένες εκδοχές του ιού και η πορεία των δοκιμών τους - Αισιόδοξα νέα και από το «μέτωπο» των φαρμάκων και των θεραπειών
Ενθαρρυντικά είναι τα νεότερα επιστημονικά στοιχεία για τις υπό δοκιμές θεραπείες αλλά και τις προσπάθειες ανάπτυξης ενός εμβολίου για τη νόσο COVID-19, που προκαλεί ο νέος κορωνοϊός SARS-CoV-2. Τόσο το εμβόλιο που αναπτύσσει το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης όσο και εκείνο των φαρμακευτικών εταιρειών Pfizer BioNTech, αλλά και η ειδική άδεια που εδόθη στο αντι-ιικό φάρμακο ρεμντεσιβίρη από τις αμερικανικές ρυθμιστικές αρχές δημιουργούν βάσιμες ελπίδες για καλύτερη θωράκιση της ανθρωπότητας σε περίπτωση ενός δεύτερου κύματος της πανδημίας.
Ήδη περισσότερα από 100 εμβόλια είναι υπό διερεύνηση ανά την υφήλιο και έξι εξ αυτών έχουν χορηγηθεί σε εθελοντές προκειμένου να ελεγχθεί η ασφάλεια τους, ενώ σε άλλα γίνονται δοκιμές σε πειραματόζωα.
Εμβόλια mRNA
Κατά τη χθεσινή καθιερωμένη ενημέρωση, ο εκπρόσωπος του υπουργείου Υγείας για τον νέο κορωνοϊό, καθηγητής Λοιμωξιολογίας Σωτήρης Τσιόδρας αναφέρθηκε στην έναρξη της κλινικής δοκιμής του εμβολίου BNT162 στις ΗΠΑ. Πρόκειται για το εμβόλιο που αναπτύσσουν από κοινού η αμερικανική φαρμακευτική εταιρεία Pfizer και η γερμανική BioNTech.
«Άρχισε μελέτη εμβολίου στις Ηνωμένες Πολιτείες που βασίζεται στην τεχνική messenger RNA, μια πρωτοπόρα τεχνική κατασκευής εμβολίων. Με αυτή την τεχνική εμβολιασμού, κατά κάποιο τρόπο δίνονται οδηγίες στα κύτταρα του εμβολιασμένου ανθρώπου για το πώς θα κατασκευάσει πρωτεΐνες που μοιάζουν, αλλά δεν είναι ο ιός. Έτσι, το εμβόλιο οδηγεί στην παραγωγή σε κάτι που μοιάζει με ένα κομμάτι του ιού, με την άκανθα του ιού, κάποιον ψευτο-ιό. Και άρα δεν αρρωσταίνεις, αλλά φτιάχνεις αντισώματα που καταπολεμούν τον πραγματικό ιό», ανέφερε ο κ. Τσιόδρας.
Πράγματι, τη Δευτέρα στις ΗΠΑ και συγκεκριμένα στις Ιατρικές Σχολές του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης και του Μέριλαντ, οι πρώτοι από τους συνολικά 360 εθελοντές εμβολιάστηκαν με το BNT162. Ανάλογη μελέτη διεξάγεται και στη Γερμανία, όπου έχουν ήδη εμβολιαστεί 200 εθελοντές. Pfizer και BioNTech έχουν αναπτύξει διάφορες εκδοχές του εμβολίου με στόχο να εξελίξουν εκείνη που θα αποδεχθεί ασφαλέστερη και πιο αποτελεσματική. Εφόσον τελεσφορήσουν οι προσπάθειες, η Pfizer δεσμεύεται να αναπτύξει εκατομμύρια δόσεις του BNT162 έως το τέλος του 2020 και να ενισχύσει την παραγωγική της δυνατότητα ώστε το 2021 να είναι διαθέσιμες εκατοντάδες εκατομμύρια δόσεις του.
Το BNT162 έχει αναπτυχθεί πάνω στην προϋπάρχουσα εμπειρία της BionTech στην τεχνολογία του mRNA, δηλαδή του αγγελιοφόρου RNA και στην θεωρία ότι τα εμβόλια mRNA μπορούν να παράγουν υψηλή ανοσογονικότητα και έχουν την ικανότητα να προκαλούν παραγωγή αντισωμάτων και ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.
Αγγελιοφόρο RNA (mRNA) χαρακτηρίζεται το RNA που μεταφέρει τη γενετική πληροφορία από το DNA στα σημεία των ριβοσωμάτων (πρωτεϊνικά συμπλέγματα) για την πρωτεΐνοσύνθεση του κυττάρων. Το RNA μαζί με το DNA αποτελούν το γενετικό υλικό των οργανισμών. Το εμβόλιο που έχει αναπτυχθεί με την τεχνική mRNA, σημαίνει ότι εμπεριέχει «οδηγίες» προς τον οργανισμό για να τον βοηθήσει να παράγει ζωτικής σημασίας ιικές πρωτεΐνες, οι οποίες μπορούν με τη σειρά τους να προκαλέσουν ανοσο-απόκριση, δηλαδή την αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενή που έχει μολυνθεί από τον ιό.
Γενικά, η τεχνολογία που βασίζεται σε mRNA ή DNA προσφέρει μεγάλη ευελιξία στους επιστήμονες αναφορικά με την «επεξεργασία» των αντιγόνων του ιού και τη δυνατότητα γρήγορων αποτελεσμάτων. Τα εμβόλια που βασίζονται σε ιικούς φορείς προσφέρουν υψηλό επίπεδο έκφρασης της ιικής πρωτεΐνης και μακροπρόθεσμης σταθερότητας και προκαλούν έτσι ισχυρές ανοσιακές αποκρίσεις.
Εμβόλιο βασισμένο στο mRNA είναι και το mRNA-1273 της αμερικανικής εταιρείας βιοτεχνολογίας Moderna, που πρώτη παγκοσμίως ξεκίνησε κλινική δοκιμή σε ανθρώπους τον περασμένο Μάρτιο. Μάλιστα έχει προαναγγείλει ότι εφόσον κριθεί αναγκαίο θα μπορούσε να διαθέσει εκατομμύρια δόσεις του εμβολίου στα τέλη του 2020.
Εμβόλιο με βάση τον κορωνοϊό
Σε όψιμο στάδιο κλινικών δοκιμών βρίσκεται και το εμβόλιο ChAdOx1 nCoV-19 του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης, που σύμφωνα με πρόσφατη δημοσίευση στο περιοδικό Science φαίνεται να παρέχει προστασία σε πιθήκους έναντι του SARS-CoV-2. Το εμβόλιο που αφορά σε εξασθενημένη εκδοχή του νέου κορωνοϊού, δεν προκάλεσε παρενέργειες στους πιθήκους και από τις 16 Απριλίου έχει χορηγηθεί σε περισσότερους από 320 ανθρώπους στη Βρετανία.
Ο ιός εξασθενεί συνήθως μέσω χορήγησης σε πειραματόζωα ή ανθρώπινα κύτταρα όπου συσσωρεύει μεταλλαγές οι οποίες μειώνουν τη νοσηρότητα του. Στην παρούσα φάση γίνεται προσπάθεια να εξασθενήσει ο κορωνοϊός μέσω κατευθυνόμενων γενετικών αλλαγών που θα οδηγούν σε μειωμένη αποτελεσματικότητα παραγωγής ιϊκών πρωτεϊνών.
Τουλάχιστον επτά ερευνητικές ομάδες προσπαθούν να αναπτύξουν εμβόλιο στη βάση της χρήσης εξασθενημένων ή αδρανοποιημένων εκδοχών του κορωνοϊού. Πολλά υφιστάμενα εμβόλια (π.χ. έναντι της ιλαράς ή της ευλογιάς) έχουν βασιστεί σε αυτήν την τεχνολογία αλλά χρειάζονται εκτεταμένες δοκιμές προκειμένου να εξασφαλιστεί η ασφάλεια τους.
Πάντως, στις 30 Απριλίου η βρετανική φαρμακευτική εταιρεία AstraZeneca ανακοίνωσε ότι συμπράττει με το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης για την ταχύτερη ανάπτυξη και διάθεση του εμβολίου. Το ChAdOx1 nCoV-19, που αναπτύχθηκε στο Ινστιτούτο Jenner του βρετανικού πανεπιστημίου, βασίζεται σε έναν εξασθενημένο αδενοϊό που εμπεριέχει το γενετικό υλικό της εξωτερικής πρωτεΐνης (ακίδα) του SARS-CoV-2 και συγκεκριμένα το τμήμα της που αλληλοεπιδρά με τον υποδοχέα των κυττάρων του ξενιστή. Μετά τον εμβολιασμό, παράγεται η πρωτεΐνη «ακίδα» η οποία πυροδοτεί το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίσει και να επιτεθεί στον κορωνοϊό.
Εφόσον το εμβόλιο αποδεχθεί αποτελεσματικό και ασφαλές, η Astrazeneca θα είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη και την παγκόσμια παραγωγή και διανομή του. Της συνεργασίας εκ μέρους της φαρμακευτικής εταιρείας προΐσταται ο ελληνικής καταγωγής εκτελεστικός αντιπρόεδρος Βιοφαρμακευτικής Έρευνας και Ανάπτυξης, Μενέλαος Πάγκαλος. Και, σύμφωνα με πληροφορίες του «ΘΕΜΑτος» μόλις η AstraZeneca έχει στη διάθεσή της επαρκή δεδομένα για την πιθανή επιτυχία του εμβολίου, θα διασφαλίσει ότι οι παραγωγικές γραμμές της σε Ηνωμένο Βασίλειο, ΗΠΑ και Κίνας, θα είναι σε θέση να καταστήσουν το ChAdOx1 nCoV-19 ευρέως διαθέσιμο, παράγοντας 100 εκατομμύρια δόσεις μέχρι τα τέλη του έτους. Μάλιστα, το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης υποστηρίζει ότι το ένα εκατομμύριο δόσεις θα είναι έτοιμες τον Σεπτέμβριο.
Ειδική έγκριση έλαβε η ρεμντεσιβίρη
Ιδιαιτέρως ενθαρρυντικά νέα από το πεδίο των υποψήφιων θεραπειών της νόσου COVID-19 είναι η έγκριση που έδωσε την 1η Μαΐου ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για χρήση της ρεμντεσιβίρης στη διαχείριση των ασθενών με λοίμωξη από το νέο κορωνοϊό. Πρόκειται για ειδική έγκριση που αφορά σε χρήση σε επείγουσα βάση του αντι-ϊικού που γίνεται το πρώτο φάρμακο που εγκρίνεται για την αντιμετώπιση της νόσου σε νοσοκομειακό επίπεδο.
Η έγκριση αφορά σε ενδοφλέβια χορήγηση για δέκα ημέρες σε ενήλικες ή παιδιά που νοσηλεύονται με σοβαρή μορφή της COVID-19, όπως χαμηλό οξυγόνο αίματος, ανάγκη για οξυγονοθεραπεία ή μηχανικός αερισμός με αναπνευστήρα. Τρεις μελέτες που είδαν το φως της δημοσιότητας την περασμένη εβδομάδα έδειξαν ότι η ρεμντεσιβίρη φαίνεται να βοηθάει κάποιους ασθενείς να αναρρώνουν ταχύτερα, κατά περίπου 30% ή περίπου 4 ημέρες νωρίτερα.
Η μια εξ αυτών δημοσιεύθηκε την περασμένη Τετάρτη στο επιστημονικό περιοδικό The Lancet και διεξήχθη στην Ουχάν. Πρόκειται για τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή που αξιολόγησε την επίδραση της ενδοφλέβιας χορήγησης ρεμντεσιβίρης σε ενήλικες ασθενείς που εισήχθησαν σε νοσοκομείο με λοίμωξη COVID-19. Συγκεκριμένα, 158 έλαβαν τον αντι-ιϊκό παράγοντα και 79 εικονικό φάρμακο.
Η μελέτη δεν έδειξε σημαντική διαφορά ως προς τον χρόνο μέχρι την κλινική βελτίωση ή τη θνητότητα ή την κάθαρση του ιού μεταξύ των δύο ομάδων. Ωστόσο, εκείνοι που έλαβαν ρεμντεσιβίρη παρουσίασαν ταχύτερη κλινική βελτίωση (διάμεσο χρόνος 18 έναντι 23 ημερών). Δεν υπήρχε διαφορά στην κλινική επιδείνωση, ενώ η θνητότητα στις 28 ημέρες ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων (14% έναντι 13%). Επίσης δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ως προς τη διάρκεια της ανάγκης για οξυγόνο και τη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο. Επιπλέον, το ιϊκό φορτίο μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου ομοίως και στις δύο ομάδες.
Η δεύτερη ανακοίνωση για τη ρεμντεσιβίρη έγινε από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) των ΗΠΑ και αφορά σε προκαταρκτική ανάλυση των δεδομένων τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης κλινικής μελέτης στην οποία συμμετείχαν 1.063 ασθενείς. Πρόκειται για σκέλος της κλινικής μελέτης Adaptive COVID-19 Treatment Trial που διεξάγεται σε 75 κέντρα, παγκοσμίως, περιλαμβανομένης και της Ελλάδας. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι οι ασθενείς που έλαβαν ρεντμεσιβίρη (10 ημέρες ενδοφλεβίως 200mg την 1η ημέρα και έπειτα από 10 mg τις ημέρες 2-10 σε εφάπαξ ημερήσιες εγχύσεις) είχαν 31% βραχύτερο χρόνο μέχρι την ανάκαμψη σε σύγκριση με του ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Συγκεκριμένα, ο διάμεσος χρόνος έως την ανάρρωση ήταν 11 ημέρες για ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία σε σύγκριση με 15 ημέρες για εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης κάποιο όφελος στην επιβίωση, με ποσοστό θνησιμότητας 8% για την ομάδα που έλαβε ρεμντεσιβίρη έναντι 11,6% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Η τρίτη ανακοίνωση έγινε από την ίδια τη φαρμακευτική εταιρεία Gilead Sciences που αναπτύσσει τη ρεμντεσιβίρη. Πρόκειται για στοιχεία από την κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ SIMPLE όπου αξιολογήθηκε η χορήγηση διάρκειας 5 ημερών έναντι 10 ημερών του φαρμάκου σε νοσηλευόμενους ασθενείς με σοβαρές εκδηλώσεις της COVID-19. Η μελέτη έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν 10ήμερη θεραπεία με ρεμντεσιβίρη πέτυχαν παρόμοια βελτίωση στην κλινική κατάσταση σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπευτική αγωγή 5 ημερών. Ο χρόνος μέχρι την κλινική βελτίωση για το 50% των ασθενών ήταν 10 ημέρες στην ομάδα της 5θήμερης θεραπείας και 11 ημέρες στην ομάδα της 10ήμερης θεραπείας. Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς και στις δύο ομάδες θεραπείας έλαβαν εξιτήριο από το νοσοκομείο την 14η ημέρα. Την 14η ημέρα, το 64,5% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας 5 ημερών και το 53,8% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας 10 ημερών είχαν πετύχει κλινική ανάρρωση. Η σημασία της μελέτης αυτής έγκειται στην υποστήριξη της βραχύτερη διάρκειας θεραπείας (5 αντί 10 ημέρες) που αποκτά ιδιαίτερη σημασία σε συνέχεια άλλων μελετών με τη ρεμντεσιβίρη και που επεκτείνει σημαντικά τον αριθμό των ασθενών που θα μπορούσαν να υποβληθούν σε θεραπεία με την τρέχουσα διαθεσιμότητα της ρεμντεσιβίρης.
Ελπίδες και από την τοσιλιζουμάμπη
Ελπιδοφόρα είναι και τα προκαταρκτικά δεδομένα από δύο κλινικές δοκιμές της τοσιλιζουμάμπης. Στο πλαίσιο του γαλλικού προγράμματος κλινικών μελετών CORIMUNO-19, είναι σε εξέλιξη πολυκεντρική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή του μονοκλωνικού αντισώματος που μπλοκάρει τον υποδοχέα της κυτταροκίνης ιντερλευκίνη-6.
Σε ασθενείς με πνευμονία λόγω COVID-19, υπάρχουν ισχυρά δεδομένα ότι μια «καταιγίδα κυτταροκινών», που προκαλείται ως αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς στη μόλυνση από τον ιό SARS-CoV-2, οδηγεί σε οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια και μερικές φορές σε θάνατο. Κυρίαρχο ρόλο ανάμεσα σε διάφορες κυτταροκίνες φαίνεται ότι παίζει η ιντερλευκίνη-6 (IL-6). Η ιντερλευκίνη-6 συνδέεται με τον υποδοχέα της (IL-6R) και συμβάλλει στην περαιτέρω αύξηση της φλεγμονής, με παραγωγή και άλλων κυτταροκινών, και στην κινητοποίηση διαφόρων κυττάρων όπως μακροφάγων, ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων και κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων, τα οποία προκαλούν έντονη φλεγμονή στους πνεύμονες των ασθενών με COVID-19. Έχει διαπιστωθεί ότι αυξημένα επίπεδα IL-6 στον ορό ασθενών με COVID-19 συσχετίζονται με αναπνευστική ανεπάρκεια καθώς και με το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS).
Στη γαλλική έρευνα συμμετέχουν 129 ασθενείς που νοσηλεύονταν με μέτρια ή σοβαρή πνευμονία COVID-19, χωρίς να απαιτείται η εισαγωγή τους σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας. Οι 65 έλαβαν την καθιερωμένη αγωγή μαζί με τοσιλιζουμάμπη και 64 έλαβαν μόνο την καθιερωμένη αγωγή. Οι ασθενείς που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη παρουσίασαν σημαντική βελτίωση.
Ανάλογα καλά αποτελέσματα προκύπτουν και κλινική δοκιμή του φαρμάκου στην Κίνα. Οι ερευνητές του Πανεπιστημίου Επιστήμης και Τεχνολογίας της Κίνας και του Νοσοκομείου Ανχούι της Χεφέι, που έκαναν σχετική δημοσίευση στο επιστημονικό περιοδικό της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των ΗΠΑ (PNAS), χορήγησαν τοσιλιζουμάμπη σε 21 ασθενείς σε σοβαρή ή κρίσιμη κατάσταση, εκ των οποίων όλοι πλην ενός είχαν χρειαστεί οξυγόνο. Από την πρώτη μέρα της θεραπείας, παρατηρήθηκε πτώση του πυρετού ενώ εντός 5 ημερών 15 ασθενείς είχαν μειωμένη ανάγκη οξυγόνου και τα επίπεδα λεμφοκυττάρων και της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (δείκτη φλεγμονής) είχαν επιστρέψει στα φυσιολογικά επίπεδα σε 10 και 16 ασθενείς, αντίστοιχα. Οι βλάβες στους πνεύμονες είχαν εξαφανιστεί στους 19 από τους 21 ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν εξιτήριο μεταξύ της 10ης και 31ης ημέρας μετά τη θεραπεία, ενώ δεν παρουσίασαν παρενέργειες.
Φάρμακο για το πεπτικό κατά του κορωνοϊού
Επιστημονικό ενδιαφέρον παρουσιάζει και ένα φάρμακο για το πεπτικό σύστημα και τη γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, η φαμοτιδίνη. Πρόκειται για έναν H2-αναταγωνιστή που δρα δεσμεύοντας τους H2 υποδοχείς της ισταμίνης στη μεμβράνη των τοιχωματικών κυττάρων του στομάχου, αναστέλλοντας έτσι την έκκριση οξέος.
Η φαμοτιδίνη εμπεριέχεται ως κύρια δραστική ουσία σε τουλάχιστον δέκα σκευάσματα που κυκλοφορούν στη χώρα μας και σύμφωνα με προκαταρκτικά αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν στο επιστημονικό περιοδικό Science, φαίνεται να έχει ευεργετική επίδραση στους πάσχοντες από λοίμωξη COVID-19.
Ομάδα ειδικών από τα Ινστιτούτα Ιατρικής Έρευνας Feinstein σε 23 νοσοκομεία του Συστήματος Υγείας Northwell στη Νέα Υόρκη χορηγούν φαμοτιδίνη συνδυαστικά με υδροξυχλωροκίνη σε 187 ασθενείς με σοβαρή νόσο, ενώ προβλέπεται να λάβουν μέρος στην έρευνα συνολικά 1.174 άτομα που βρίσκονται σε κρίσιμη κατάσταση. Η δοσολογία φαμοτιδίνης που χορηγείται ενδοφλέβια στους ασθενείς είναι εννέα φορές υψηλότερη της συνιστώμενης για την ανακούφιση από τον οπισθοστερνικό καύσο (καούρα). Το έναυσμα για τη μελέτη της φαμοτιδίνης έδωσαν εμπειρικά δεδομένα από την Ουχάν. Οι γιατροί εξέτασαν 6.122 ιατρικούς φακέλους ασθενών με COVID-19 και διαπίστωσαν ότι ως δευτεροπαθές σύμπτωμα αναφερόταν η καούρα για την αντιμετώπιση της οποίας τους χορηγήθηκε φαμοτιδίνη. Παρατήρησαν, λοιπόν ότι η θνησιμότητα των ασθενών σε κρίσιμη κατάσταση ήταν 14% συγκριτικά με 27% για όσους δεν είχαν πάρει φαμοτιδίνη. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα αποδίδεται στη δομή του φαρμάκου που θεωρητικά μπορεί να εμποδίσει τον πολλαπλασιασμό του ιού στον οργανισμό.
Τέλος, βάσιμες ελπίδες για αποτελεσματική αντιμετώπιση του SARS-CoV-2 γεννούν τα εργαστηριακά δεδομένα για την αντι-ιϊκή δραστική ουσία νεουμιφίλη. Σύμφωνα με τον καθηγητή Βιολογίας στο Πανεπιστήμιο Σέιντ Άντριους, Γκάρυ Τέιλορ, η νεουμιφίλη σταματά την πρωτεΐνη-ακίδα του κορωνοϊού από το να φτάσει στους υποδοχείς ACE2 να προσδεθεί στην επιφάνεια των κυττάρων των πνευμόνων και να εισβάλει σε αυτά, διαδικασία απαραίτητη για να μπορέσει να πολλαπλασιαστεί. Η σκωτσέζικη spinout εταιρεία Pneumagen σκοπεύει να προχωρήσει σε κλινικές δοκιμές ώστε να υποβληθεί αίτημα έγκρισης της νεουμιφίλης στις αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές. Αν τελικά εγκριθεί ενδεχομένως να είναι σε μορφή ρινικού σπρέι για ευκολότερη χρήση και άμεση δράση.
anatakti
Ενθαρρυντικά είναι τα νεότερα επιστημονικά στοιχεία για τις υπό δοκιμές θεραπείες αλλά και τις προσπάθειες ανάπτυξης ενός εμβολίου για τη νόσο COVID-19, που προκαλεί ο νέος κορωνοϊός SARS-CoV-2. Τόσο το εμβόλιο που αναπτύσσει το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης όσο και εκείνο των φαρμακευτικών εταιρειών Pfizer BioNTech, αλλά και η ειδική άδεια που εδόθη στο αντι-ιικό φάρμακο ρεμντεσιβίρη από τις αμερικανικές ρυθμιστικές αρχές δημιουργούν βάσιμες ελπίδες για καλύτερη θωράκιση της ανθρωπότητας σε περίπτωση ενός δεύτερου κύματος της πανδημίας.
Ήδη περισσότερα από 100 εμβόλια είναι υπό διερεύνηση ανά την υφήλιο και έξι εξ αυτών έχουν χορηγηθεί σε εθελοντές προκειμένου να ελεγχθεί η ασφάλεια τους, ενώ σε άλλα γίνονται δοκιμές σε πειραματόζωα.
Εμβόλια mRNA
Κατά τη χθεσινή καθιερωμένη ενημέρωση, ο εκπρόσωπος του υπουργείου Υγείας για τον νέο κορωνοϊό, καθηγητής Λοιμωξιολογίας Σωτήρης Τσιόδρας αναφέρθηκε στην έναρξη της κλινικής δοκιμής του εμβολίου BNT162 στις ΗΠΑ. Πρόκειται για το εμβόλιο που αναπτύσσουν από κοινού η αμερικανική φαρμακευτική εταιρεία Pfizer και η γερμανική BioNTech.
«Άρχισε μελέτη εμβολίου στις Ηνωμένες Πολιτείες που βασίζεται στην τεχνική messenger RNA, μια πρωτοπόρα τεχνική κατασκευής εμβολίων. Με αυτή την τεχνική εμβολιασμού, κατά κάποιο τρόπο δίνονται οδηγίες στα κύτταρα του εμβολιασμένου ανθρώπου για το πώς θα κατασκευάσει πρωτεΐνες που μοιάζουν, αλλά δεν είναι ο ιός. Έτσι, το εμβόλιο οδηγεί στην παραγωγή σε κάτι που μοιάζει με ένα κομμάτι του ιού, με την άκανθα του ιού, κάποιον ψευτο-ιό. Και άρα δεν αρρωσταίνεις, αλλά φτιάχνεις αντισώματα που καταπολεμούν τον πραγματικό ιό», ανέφερε ο κ. Τσιόδρας.
Πράγματι, τη Δευτέρα στις ΗΠΑ και συγκεκριμένα στις Ιατρικές Σχολές του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης και του Μέριλαντ, οι πρώτοι από τους συνολικά 360 εθελοντές εμβολιάστηκαν με το BNT162. Ανάλογη μελέτη διεξάγεται και στη Γερμανία, όπου έχουν ήδη εμβολιαστεί 200 εθελοντές. Pfizer και BioNTech έχουν αναπτύξει διάφορες εκδοχές του εμβολίου με στόχο να εξελίξουν εκείνη που θα αποδεχθεί ασφαλέστερη και πιο αποτελεσματική. Εφόσον τελεσφορήσουν οι προσπάθειες, η Pfizer δεσμεύεται να αναπτύξει εκατομμύρια δόσεις του BNT162 έως το τέλος του 2020 και να ενισχύσει την παραγωγική της δυνατότητα ώστε το 2021 να είναι διαθέσιμες εκατοντάδες εκατομμύρια δόσεις του.
Το BNT162 έχει αναπτυχθεί πάνω στην προϋπάρχουσα εμπειρία της BionTech στην τεχνολογία του mRNA, δηλαδή του αγγελιοφόρου RNA και στην θεωρία ότι τα εμβόλια mRNA μπορούν να παράγουν υψηλή ανοσογονικότητα και έχουν την ικανότητα να προκαλούν παραγωγή αντισωμάτων και ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.
Αγγελιοφόρο RNA (mRNA) χαρακτηρίζεται το RNA που μεταφέρει τη γενετική πληροφορία από το DNA στα σημεία των ριβοσωμάτων (πρωτεϊνικά συμπλέγματα) για την πρωτεΐνοσύνθεση του κυττάρων. Το RNA μαζί με το DNA αποτελούν το γενετικό υλικό των οργανισμών. Το εμβόλιο που έχει αναπτυχθεί με την τεχνική mRNA, σημαίνει ότι εμπεριέχει «οδηγίες» προς τον οργανισμό για να τον βοηθήσει να παράγει ζωτικής σημασίας ιικές πρωτεΐνες, οι οποίες μπορούν με τη σειρά τους να προκαλέσουν ανοσο-απόκριση, δηλαδή την αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενή που έχει μολυνθεί από τον ιό.
Γενικά, η τεχνολογία που βασίζεται σε mRNA ή DNA προσφέρει μεγάλη ευελιξία στους επιστήμονες αναφορικά με την «επεξεργασία» των αντιγόνων του ιού και τη δυνατότητα γρήγορων αποτελεσμάτων. Τα εμβόλια που βασίζονται σε ιικούς φορείς προσφέρουν υψηλό επίπεδο έκφρασης της ιικής πρωτεΐνης και μακροπρόθεσμης σταθερότητας και προκαλούν έτσι ισχυρές ανοσιακές αποκρίσεις.
Εμβόλιο βασισμένο στο mRNA είναι και το mRNA-1273 της αμερικανικής εταιρείας βιοτεχνολογίας Moderna, που πρώτη παγκοσμίως ξεκίνησε κλινική δοκιμή σε ανθρώπους τον περασμένο Μάρτιο. Μάλιστα έχει προαναγγείλει ότι εφόσον κριθεί αναγκαίο θα μπορούσε να διαθέσει εκατομμύρια δόσεις του εμβολίου στα τέλη του 2020.
Εμβόλιο με βάση τον κορωνοϊό
Σε όψιμο στάδιο κλινικών δοκιμών βρίσκεται και το εμβόλιο ChAdOx1 nCoV-19 του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης, που σύμφωνα με πρόσφατη δημοσίευση στο περιοδικό Science φαίνεται να παρέχει προστασία σε πιθήκους έναντι του SARS-CoV-2. Το εμβόλιο που αφορά σε εξασθενημένη εκδοχή του νέου κορωνοϊού, δεν προκάλεσε παρενέργειες στους πιθήκους και από τις 16 Απριλίου έχει χορηγηθεί σε περισσότερους από 320 ανθρώπους στη Βρετανία.
Ο ιός εξασθενεί συνήθως μέσω χορήγησης σε πειραματόζωα ή ανθρώπινα κύτταρα όπου συσσωρεύει μεταλλαγές οι οποίες μειώνουν τη νοσηρότητα του. Στην παρούσα φάση γίνεται προσπάθεια να εξασθενήσει ο κορωνοϊός μέσω κατευθυνόμενων γενετικών αλλαγών που θα οδηγούν σε μειωμένη αποτελεσματικότητα παραγωγής ιϊκών πρωτεϊνών.
Τουλάχιστον επτά ερευνητικές ομάδες προσπαθούν να αναπτύξουν εμβόλιο στη βάση της χρήσης εξασθενημένων ή αδρανοποιημένων εκδοχών του κορωνοϊού. Πολλά υφιστάμενα εμβόλια (π.χ. έναντι της ιλαράς ή της ευλογιάς) έχουν βασιστεί σε αυτήν την τεχνολογία αλλά χρειάζονται εκτεταμένες δοκιμές προκειμένου να εξασφαλιστεί η ασφάλεια τους.
Πάντως, στις 30 Απριλίου η βρετανική φαρμακευτική εταιρεία AstraZeneca ανακοίνωσε ότι συμπράττει με το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης για την ταχύτερη ανάπτυξη και διάθεση του εμβολίου. Το ChAdOx1 nCoV-19, που αναπτύχθηκε στο Ινστιτούτο Jenner του βρετανικού πανεπιστημίου, βασίζεται σε έναν εξασθενημένο αδενοϊό που εμπεριέχει το γενετικό υλικό της εξωτερικής πρωτεΐνης (ακίδα) του SARS-CoV-2 και συγκεκριμένα το τμήμα της που αλληλοεπιδρά με τον υποδοχέα των κυττάρων του ξενιστή. Μετά τον εμβολιασμό, παράγεται η πρωτεΐνη «ακίδα» η οποία πυροδοτεί το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίσει και να επιτεθεί στον κορωνοϊό.
Εφόσον το εμβόλιο αποδεχθεί αποτελεσματικό και ασφαλές, η Astrazeneca θα είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη και την παγκόσμια παραγωγή και διανομή του. Της συνεργασίας εκ μέρους της φαρμακευτικής εταιρείας προΐσταται ο ελληνικής καταγωγής εκτελεστικός αντιπρόεδρος Βιοφαρμακευτικής Έρευνας και Ανάπτυξης, Μενέλαος Πάγκαλος. Και, σύμφωνα με πληροφορίες του «ΘΕΜΑτος» μόλις η AstraZeneca έχει στη διάθεσή της επαρκή δεδομένα για την πιθανή επιτυχία του εμβολίου, θα διασφαλίσει ότι οι παραγωγικές γραμμές της σε Ηνωμένο Βασίλειο, ΗΠΑ και Κίνας, θα είναι σε θέση να καταστήσουν το ChAdOx1 nCoV-19 ευρέως διαθέσιμο, παράγοντας 100 εκατομμύρια δόσεις μέχρι τα τέλη του έτους. Μάλιστα, το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης υποστηρίζει ότι το ένα εκατομμύριο δόσεις θα είναι έτοιμες τον Σεπτέμβριο.
Ειδική έγκριση έλαβε η ρεμντεσιβίρη
Ιδιαιτέρως ενθαρρυντικά νέα από το πεδίο των υποψήφιων θεραπειών της νόσου COVID-19 είναι η έγκριση που έδωσε την 1η Μαΐου ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για χρήση της ρεμντεσιβίρης στη διαχείριση των ασθενών με λοίμωξη από το νέο κορωνοϊό. Πρόκειται για ειδική έγκριση που αφορά σε χρήση σε επείγουσα βάση του αντι-ϊικού που γίνεται το πρώτο φάρμακο που εγκρίνεται για την αντιμετώπιση της νόσου σε νοσοκομειακό επίπεδο.
Η έγκριση αφορά σε ενδοφλέβια χορήγηση για δέκα ημέρες σε ενήλικες ή παιδιά που νοσηλεύονται με σοβαρή μορφή της COVID-19, όπως χαμηλό οξυγόνο αίματος, ανάγκη για οξυγονοθεραπεία ή μηχανικός αερισμός με αναπνευστήρα. Τρεις μελέτες που είδαν το φως της δημοσιότητας την περασμένη εβδομάδα έδειξαν ότι η ρεμντεσιβίρη φαίνεται να βοηθάει κάποιους ασθενείς να αναρρώνουν ταχύτερα, κατά περίπου 30% ή περίπου 4 ημέρες νωρίτερα.
Η μια εξ αυτών δημοσιεύθηκε την περασμένη Τετάρτη στο επιστημονικό περιοδικό The Lancet και διεξήχθη στην Ουχάν. Πρόκειται για τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή που αξιολόγησε την επίδραση της ενδοφλέβιας χορήγησης ρεμντεσιβίρης σε ενήλικες ασθενείς που εισήχθησαν σε νοσοκομείο με λοίμωξη COVID-19. Συγκεκριμένα, 158 έλαβαν τον αντι-ιϊκό παράγοντα και 79 εικονικό φάρμακο.
Η μελέτη δεν έδειξε σημαντική διαφορά ως προς τον χρόνο μέχρι την κλινική βελτίωση ή τη θνητότητα ή την κάθαρση του ιού μεταξύ των δύο ομάδων. Ωστόσο, εκείνοι που έλαβαν ρεμντεσιβίρη παρουσίασαν ταχύτερη κλινική βελτίωση (διάμεσο χρόνος 18 έναντι 23 ημερών). Δεν υπήρχε διαφορά στην κλινική επιδείνωση, ενώ η θνητότητα στις 28 ημέρες ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων (14% έναντι 13%). Επίσης δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ως προς τη διάρκεια της ανάγκης για οξυγόνο και τη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο. Επιπλέον, το ιϊκό φορτίο μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου ομοίως και στις δύο ομάδες.
Η δεύτερη ανακοίνωση για τη ρεμντεσιβίρη έγινε από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) των ΗΠΑ και αφορά σε προκαταρκτική ανάλυση των δεδομένων τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης κλινικής μελέτης στην οποία συμμετείχαν 1.063 ασθενείς. Πρόκειται για σκέλος της κλινικής μελέτης Adaptive COVID-19 Treatment Trial που διεξάγεται σε 75 κέντρα, παγκοσμίως, περιλαμβανομένης και της Ελλάδας. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι οι ασθενείς που έλαβαν ρεντμεσιβίρη (10 ημέρες ενδοφλεβίως 200mg την 1η ημέρα και έπειτα από 10 mg τις ημέρες 2-10 σε εφάπαξ ημερήσιες εγχύσεις) είχαν 31% βραχύτερο χρόνο μέχρι την ανάκαμψη σε σύγκριση με του ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Συγκεκριμένα, ο διάμεσος χρόνος έως την ανάρρωση ήταν 11 ημέρες για ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία σε σύγκριση με 15 ημέρες για εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης κάποιο όφελος στην επιβίωση, με ποσοστό θνησιμότητας 8% για την ομάδα που έλαβε ρεμντεσιβίρη έναντι 11,6% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Η τρίτη ανακοίνωση έγινε από την ίδια τη φαρμακευτική εταιρεία Gilead Sciences που αναπτύσσει τη ρεμντεσιβίρη. Πρόκειται για στοιχεία από την κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ SIMPLE όπου αξιολογήθηκε η χορήγηση διάρκειας 5 ημερών έναντι 10 ημερών του φαρμάκου σε νοσηλευόμενους ασθενείς με σοβαρές εκδηλώσεις της COVID-19. Η μελέτη έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν 10ήμερη θεραπεία με ρεμντεσιβίρη πέτυχαν παρόμοια βελτίωση στην κλινική κατάσταση σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπευτική αγωγή 5 ημερών. Ο χρόνος μέχρι την κλινική βελτίωση για το 50% των ασθενών ήταν 10 ημέρες στην ομάδα της 5θήμερης θεραπείας και 11 ημέρες στην ομάδα της 10ήμερης θεραπείας. Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς και στις δύο ομάδες θεραπείας έλαβαν εξιτήριο από το νοσοκομείο την 14η ημέρα. Την 14η ημέρα, το 64,5% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας 5 ημερών και το 53,8% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας 10 ημερών είχαν πετύχει κλινική ανάρρωση. Η σημασία της μελέτης αυτής έγκειται στην υποστήριξη της βραχύτερη διάρκειας θεραπείας (5 αντί 10 ημέρες) που αποκτά ιδιαίτερη σημασία σε συνέχεια άλλων μελετών με τη ρεμντεσιβίρη και που επεκτείνει σημαντικά τον αριθμό των ασθενών που θα μπορούσαν να υποβληθούν σε θεραπεία με την τρέχουσα διαθεσιμότητα της ρεμντεσιβίρης.
Ελπίδες και από την τοσιλιζουμάμπη
Ελπιδοφόρα είναι και τα προκαταρκτικά δεδομένα από δύο κλινικές δοκιμές της τοσιλιζουμάμπης. Στο πλαίσιο του γαλλικού προγράμματος κλινικών μελετών CORIMUNO-19, είναι σε εξέλιξη πολυκεντρική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή του μονοκλωνικού αντισώματος που μπλοκάρει τον υποδοχέα της κυτταροκίνης ιντερλευκίνη-6.
Σε ασθενείς με πνευμονία λόγω COVID-19, υπάρχουν ισχυρά δεδομένα ότι μια «καταιγίδα κυτταροκινών», που προκαλείται ως αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς στη μόλυνση από τον ιό SARS-CoV-2, οδηγεί σε οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια και μερικές φορές σε θάνατο. Κυρίαρχο ρόλο ανάμεσα σε διάφορες κυτταροκίνες φαίνεται ότι παίζει η ιντερλευκίνη-6 (IL-6). Η ιντερλευκίνη-6 συνδέεται με τον υποδοχέα της (IL-6R) και συμβάλλει στην περαιτέρω αύξηση της φλεγμονής, με παραγωγή και άλλων κυτταροκινών, και στην κινητοποίηση διαφόρων κυττάρων όπως μακροφάγων, ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων και κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων, τα οποία προκαλούν έντονη φλεγμονή στους πνεύμονες των ασθενών με COVID-19. Έχει διαπιστωθεί ότι αυξημένα επίπεδα IL-6 στον ορό ασθενών με COVID-19 συσχετίζονται με αναπνευστική ανεπάρκεια καθώς και με το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS).
Στη γαλλική έρευνα συμμετέχουν 129 ασθενείς που νοσηλεύονταν με μέτρια ή σοβαρή πνευμονία COVID-19, χωρίς να απαιτείται η εισαγωγή τους σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας. Οι 65 έλαβαν την καθιερωμένη αγωγή μαζί με τοσιλιζουμάμπη και 64 έλαβαν μόνο την καθιερωμένη αγωγή. Οι ασθενείς που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη παρουσίασαν σημαντική βελτίωση.
Ανάλογα καλά αποτελέσματα προκύπτουν και κλινική δοκιμή του φαρμάκου στην Κίνα. Οι ερευνητές του Πανεπιστημίου Επιστήμης και Τεχνολογίας της Κίνας και του Νοσοκομείου Ανχούι της Χεφέι, που έκαναν σχετική δημοσίευση στο επιστημονικό περιοδικό της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των ΗΠΑ (PNAS), χορήγησαν τοσιλιζουμάμπη σε 21 ασθενείς σε σοβαρή ή κρίσιμη κατάσταση, εκ των οποίων όλοι πλην ενός είχαν χρειαστεί οξυγόνο. Από την πρώτη μέρα της θεραπείας, παρατηρήθηκε πτώση του πυρετού ενώ εντός 5 ημερών 15 ασθενείς είχαν μειωμένη ανάγκη οξυγόνου και τα επίπεδα λεμφοκυττάρων και της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (δείκτη φλεγμονής) είχαν επιστρέψει στα φυσιολογικά επίπεδα σε 10 και 16 ασθενείς, αντίστοιχα. Οι βλάβες στους πνεύμονες είχαν εξαφανιστεί στους 19 από τους 21 ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν εξιτήριο μεταξύ της 10ης και 31ης ημέρας μετά τη θεραπεία, ενώ δεν παρουσίασαν παρενέργειες.
Φάρμακο για το πεπτικό κατά του κορωνοϊού
Επιστημονικό ενδιαφέρον παρουσιάζει και ένα φάρμακο για το πεπτικό σύστημα και τη γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, η φαμοτιδίνη. Πρόκειται για έναν H2-αναταγωνιστή που δρα δεσμεύοντας τους H2 υποδοχείς της ισταμίνης στη μεμβράνη των τοιχωματικών κυττάρων του στομάχου, αναστέλλοντας έτσι την έκκριση οξέος.
Η φαμοτιδίνη εμπεριέχεται ως κύρια δραστική ουσία σε τουλάχιστον δέκα σκευάσματα που κυκλοφορούν στη χώρα μας και σύμφωνα με προκαταρκτικά αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν στο επιστημονικό περιοδικό Science, φαίνεται να έχει ευεργετική επίδραση στους πάσχοντες από λοίμωξη COVID-19.
Ομάδα ειδικών από τα Ινστιτούτα Ιατρικής Έρευνας Feinstein σε 23 νοσοκομεία του Συστήματος Υγείας Northwell στη Νέα Υόρκη χορηγούν φαμοτιδίνη συνδυαστικά με υδροξυχλωροκίνη σε 187 ασθενείς με σοβαρή νόσο, ενώ προβλέπεται να λάβουν μέρος στην έρευνα συνολικά 1.174 άτομα που βρίσκονται σε κρίσιμη κατάσταση. Η δοσολογία φαμοτιδίνης που χορηγείται ενδοφλέβια στους ασθενείς είναι εννέα φορές υψηλότερη της συνιστώμενης για την ανακούφιση από τον οπισθοστερνικό καύσο (καούρα). Το έναυσμα για τη μελέτη της φαμοτιδίνης έδωσαν εμπειρικά δεδομένα από την Ουχάν. Οι γιατροί εξέτασαν 6.122 ιατρικούς φακέλους ασθενών με COVID-19 και διαπίστωσαν ότι ως δευτεροπαθές σύμπτωμα αναφερόταν η καούρα για την αντιμετώπιση της οποίας τους χορηγήθηκε φαμοτιδίνη. Παρατήρησαν, λοιπόν ότι η θνησιμότητα των ασθενών σε κρίσιμη κατάσταση ήταν 14% συγκριτικά με 27% για όσους δεν είχαν πάρει φαμοτιδίνη. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα αποδίδεται στη δομή του φαρμάκου που θεωρητικά μπορεί να εμποδίσει τον πολλαπλασιασμό του ιού στον οργανισμό.
Τέλος, βάσιμες ελπίδες για αποτελεσματική αντιμετώπιση του SARS-CoV-2 γεννούν τα εργαστηριακά δεδομένα για την αντι-ιϊκή δραστική ουσία νεουμιφίλη. Σύμφωνα με τον καθηγητή Βιολογίας στο Πανεπιστήμιο Σέιντ Άντριους, Γκάρυ Τέιλορ, η νεουμιφίλη σταματά την πρωτεΐνη-ακίδα του κορωνοϊού από το να φτάσει στους υποδοχείς ACE2 να προσδεθεί στην επιφάνεια των κυττάρων των πνευμόνων και να εισβάλει σε αυτά, διαδικασία απαραίτητη για να μπορέσει να πολλαπλασιαστεί. Η σκωτσέζικη spinout εταιρεία Pneumagen σκοπεύει να προχωρήσει σε κλινικές δοκιμές ώστε να υποβληθεί αίτημα έγκρισης της νεουμιφίλης στις αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές. Αν τελικά εγκριθεί ενδεχομένως να είναι σε μορφή ρινικού σπρέι για ευκολότερη χρήση και άμεση δράση.
anatakti
ΦΩΤΟΓΡΑΦΙΕΣ
ΜΟΙΡΑΣΤΕΙΤΕ
ΔΕΙΤΕ ΑΚΟΜΑ
ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΟ ΑΡΘΡΟ
Στο 401 στρατιωτικό νοσοκομείο τα 11 κρούσματα κοροναϊού
ΣΧΟΛΙΑΣΤΕ
